Ruxolitinib dans la GvHD (RIG)

La caractéristique physiopathologique de la GvHD après allo-HCT est une réponse allogénique des cellules T du donneur contre les antigènes du receveur. Ce processus est aggravé par un traitement et une présentation accrus des antigènes de l'hôte par les CPA du donneur après le traitement de conditionnement. La réponse cellulaire T al-logénique entraîne une inflammation, des lésions tissulaires et une fibrose et est médiée par une production importante de cytokines inflammatoires telles que IL-1, IL-2R, IL-6 et TNF. La transmission du signal des cytokines inflammatoires dans les cellules effectrices nécessite l'activation de kinases spécialisées de la famille des Janus kinases. Ces kinases, JAK1, 2 et 3 sont liées aux récepteurs des cytokines et sont activées lors de la liaison de la cytokine au récepteur de l'effecteur inflammatoire. L'inhibiteur de la kinase JAK1/2 Ruxolitinib (INC424) est approuvé pour la myélofibrose. Dans la myélofibrose avancée, le ruxolitinib a entraîné des rémissions cliniques prolongées en ce qui concerne les symptômes constitutionnels, la perte de poids et la taille de la rate chez la majorité des patients traités. Il convient de noter que les réponses cliniques étaient corrélées à une réduction marquée des cytokines plasmatiques inflammatoires.

Il est important de noter que les cytokines régulées à la baisse par le ruxolitinib chez les patients atteints de myélofibrose correspondent à des effecteurs inflammatoires qui interviennent dans les lésions tissulaires et l'inflammation dans la GvHD. Il s'agit principalement des cytokines IL-1, IL-6, TNF et IFN-gamma. Étant donné que le ruxolitinib supprime la réponse des cytokines JAK1/2, nous avons émis l'hypothèse que le ruxolitinib pourrait atténuer les lésions tissulaires inflammatoires médiées par les cytokines dans la GVHD et pourrait donc affecter favorablement la gravité et l'évolution de la GvHD après allo-HCT.

In vitro, nous avons démontré dans un système allogénique (mésappariement majeur de réactions lymphocytaires mixtes) que la co-incubation avec le Ruxolitinib supprimait fortement à la fois la prolifération des lymphocytes T allogéniques et la production de cytokines inflammatoires. À l'aide d'un modèle de souris d'incompatibilité majeure très agressif de traitement aigu de la GvHD au ruxolitinib, la survie des animaux a été prolongée de manière significative (voir la figure 1A). De plus, ces animaux ont montré une perte de poids réduite, une sévérité histopathologique significativement réduite de la GvHD, une suppression des cytokines inflammatoires dans le sérum et une réduction des cellules T du donneur dans les organes cibles de la GvHD tels que les intestins.

La seule suppression de la production de cytokines ou de l'activité des récepteurs de cytokines par le ruxolitinib serait très similaire aux médicaments déjà établis pour la GvHD et aucune avancée conceptuelle majeure. Cependant, nous avons observé que le ruxolitinib ne supprimait pas seulement la production de cytokines, mais entraînait également une augmentation de la fréquence des lymphocytes T régulateurs FoxP3+. Il a été précédemment démontré que ce type de cellule conduisait à une tolérance de longue durée par rapport à l'immunosuppression à court terme obtenue par les médicaments conventionnels pour la GvHD.