KIT変異進行黒色腫に対するスニチニブとニボルマブの第II相試験

Curtin と Bastian は 2006 年に黒色腫における KIT 変異を初めて報告しました。 非先端部皮膚黒色腫ではまれですが、これらの変異は粘膜および先端部黒色腫で頻繁に見られます。 メラノーマの KIT 変異は、消化管間質肉腫 (GIST) の KIT 変異と類似しており、これらはドライバー変異であると考えられています。 メラノーマでは、これらの変異は、NRAS、BRAF、または GNAQ 変異のない腫瘍で排他的なパターンで発生します。 KIT 変異を有するステージ 4 のメラノーマ患者は、同様の病期と原発部位を持つ他の患者よりも予後が悪いという証拠があります。

イマチニブとスニチニブはいずれも GIST 患者の治療薬として FDA に承認されています。これらおよびその他の経口チロシンキナーゼ KIT 阻害剤は、KIT 変異を有する黒色腫患者で研究されています。 イマチニブは、多施設共同試験で患者の 20% に客観的反応を示し、GIST で見られる有効性よりもかなり低い、最もよく研​​究されています。 スニチニブは、抗血管新生活性と抗 KIT 活性の理論上の利点があり、ファイザーが後援した小規模な試験で 4 人中 3 人の患者で客観的な反応を示しました。 引用）。

免疫療法は転移性黒色腫の治療において主要な役割を果たしており、インターロイキン-2 とイピリムマブの両方が承認され、使用されています。これは、免疫療法が少数ではあるがかなりの数の患者に持続的な反応と長期生存をもたらす能力があるためです。 スニチニブとイピリムマブの両方に、異常ではあるが非常に重大な毒性として腸穿孔があり、これら 2 つの薬剤を組み合わせて使用​​することには反対です。 しかし、抗 PD-1 抗体であるニボルマブは、イピリムマブよりも大腸炎が少なく、腸穿孔のリスクが少ないメラノーマに対して迅速かつ持続的な反応をもたらす免疫剤です。 ニボルマブは 2014 年 12 月に FDA の承認を受けており、NCCN ガイドラインには第一選択薬として含まれています。

スニチニブによる KIT 受容体阻害とニボルマブによる免疫療法を組み合わせることは、魅力的な研究アプローチです。

Asim らは、2014 年 6 月の ASCO で、転移性腎細胞がんの治療のためのスニチニブとニボルマブの第 1 相試験を報告しました。 スニチニブ (50 mg/日 x 4 週間、2 週間休薬) およびニボルマブ 2 mg/kg または 5 mg/kg を 3 週間ごとに 33 人の患者に投与しました。 用量制限毒性は見られませんでしたが、33 人の患者のうち 24 人にグレード 3 ～ 4 の AE が見られました。 最も一般的な有害事象は、ALT の上昇 (18%)、高血圧 (15%)、低ナトリウム血症 (15%) でした。 52% (17/33) に客観的な反応が見られ、腎細胞がん患者における「励みになる活動と管理可能な安全性プロファイル」を示しています。 その研究における 5mg/kg Q 3 週 (1.67mg/kg/週) のニボルマブ用量は、通常の用量である 3mg/kg Q 2 週 (1.5mg/kg/週) よりわずかに多い。

研究デザイン:

これは、KIT 変異転移性黒色腫患者におけるスニチニブとニボルマブの併用に関する非盲検の多施設共同第 2 相試験です。 ニボルマブの FDA 承認後に研究を開始 研究対象の総数は、約 12～18 人の患者になります。

目的

第一目的：

1. KIT変異メラノーマ患者にニボルマブと組み合わせて投与した場合のスニチニブの予備的な臨床効果を説明する
2. ニボルマブと組み合わせて投与した場合のスニチニブの免疫学的効果を説明する

共同主要エンドポイント:

1. RECIST 1.1免疫修飾反応基準を使用した客観的反応
2. 免疫修飾反応基準を使用した無増悪生存期間

二次エンドポイント:

1. CTAE基準を使用した毒性
2. 末梢血総リンパ球数とT細胞数およびB細胞数の変化
3. 全生存期間 この試験は、カリフォルニア パシフィック メディカル センター研究所が後援し、スニチニブはファイザーが提供します。 ニボルマブには商用ソースが使用され、その使用は NCCN ガイドラインに準拠しています。