KIT 돌연변이 진행성 흑색종에 대한 Sunitinib 및 Nivolumab의 II상 시험

Curtin과 Bastian은 2006년에 처음으로 흑색종에서 KIT 돌연변이를 기술했습니다. 비 말단 피부 흑색종에서는 흔하지 않지만, 이러한 돌연변이는 점막 및 말단 흑색종에서 빈번합니다. 흑색종의 KIT 돌연변이는 위장관 간질 육종(GIST)의 KIT 돌연변이와 유사하며 이는 드라이버 돌연변이로 여겨집니다. 흑색종에서 이러한 돌연변이는 NRAS, BRAF 또는 GNAQ 돌연변이가 없는 종양에서 배타적인 패턴으로 발생합니다. KIT 돌연변이가 있는 4기 흑색종 환자는 유사한 병기 및 원발 부위를 가진 다른 환자보다 예후가 나쁘다는 증거가 있습니다.

imatinib과 sunitinib은 모두 GIST 환자 치료용으로 FDA 승인을 받았습니다. 이들 및 기타 경구용 티로신 키나제 KIT 억제제는 KIT 돌연변이가 있는 흑색종 환자에서 연구되었습니다. Imatinib은 다기관 시험에서 환자의 20%에서 객관적인 반응으로 가장 잘 연구되었으며 GIST에서 나타난 효능보다 상당히 낮습니다. 수니티닙은 항-혈관신생 활성뿐만 아니라 항-KIT 활성의 이론적 이점을 가지고 있으며 화이자(Pfizer)가 후원한 소규모 시험에서 환자 4명 중 3명에서 객관적인 반응을 입증했습니다. 소환).

면역요법은 전이성 흑색종의 치료에 중요한 역할을 하며, 인터루킨-2와 이필리무맙 모두의 승인과 사용으로 면역요법이 지속적인 반응을 일으키고 소수이지만 상당한 수의 환자에서 생존 기간을 연장할 수 있기 때문입니다. 수니티닙과 이필리무맙 모두 장 천공이 특이하지만 매우 중요한 독성을 나타내므로 이 두 약제를 함께 사용하는 것을 반대합니다. 그러나 항-PD-1 항체 니볼루맙은 이필리무맙보다 대장염이 적고 장 천공 위험이 적은 흑색종에서 신속하고 지속적인 반응을 나타내는 면역제입니다. Nivolumab은 2014년 12월에 FDA 승인을 받았으며 NCCN 가이드라인에 1차 옵션으로 포함되었습니다.

KIT 수용체 억제와 수니티닙을 니볼루맙과 면역요법과 병용하는 것은 이 병용이 보완적이고 아마도 시너지 효과를 내야 하기 때문에 매력적인 연구 접근법입니다.

Asim 등은 2014년 6월 ASCO에서 전이성 신세포암 치료를 위한 수니티닙과 니볼루맙의 1상 연구를 보고했습니다. 수니티닙(50mg/일 x 4주, 2주 중단 및 니볼루맙 2mg/kg 또는 5mg/kg q 3주)을 33명의 환자에게 투여했습니다. 용량 제한 독성은 나타나지 않았지만 33명의 환자 중 24명에서 3-4등급 AE가 나타났습니다. 가장 흔한 AE는 상승된 ALT(18%), 고혈압(15%) 및 저나트륨혈증(15%)이었습니다. 52%(17/33)에서 신세포암 환자의 "활력을 북돋우는 활동 및 관리 가능한 안전성 프로필"을 나타내는 객관적인 반응이 나타났습니다. 그 연구에서 5mg/kg Q 3주(1.67mg/kg/주)의 니볼루맙 용량은 3mg/kg Q 2주(1.5mg/kg/주)의 일반적인 용량보다 약간 높습니다.

연구 설계:

이것은 KIT 변이 전이성 흑색종 환자에서 수니티닙과 니볼루맙을 병용한 오픈 라벨 다기관 2상 연구입니다. nivolumab의 FDA 승인 후 연구 시작 총 연구 피험자 수는 약 12-18명의 환자가 될 것입니다.

목표

기본 목표:

1. KIT 돌연변이 흑색종 환자에게 니볼루맙과 병용 투여했을 때 수니티닙의 예비 임상 효능을 설명하기 위해
2. 니볼루맙과 병용 투여 시 수니티닙의 면역학적 효과를 설명하기 위해

공동 기본 끝점:

1. RECIST 1.1 면역변형반응 기준을 이용한 객관적 반응
2. 면역 조절 반응 기준을 사용한 무진행 생존

보조 끝점:

1. CTAE 기준을 사용한 독성
2. 말초 혈액 총 림프구 수와 T 및 B 세포 수의 변화
3. 전반적인 생존 실험은 California Pacific Medical Center Research Institute에서 후원하고 수니티닙은 Pfizer에서 제공합니다. 상용 공급원은 NCCN 가이드라인에 따라 사용되는 니볼루맙에 사용될 것입니다.