Et fase II-forsøg med Sunitinib og Nivolumab til KIT-muteret avanceret melanom

Curtin og Bastian i 2006 beskrev første gang KIT-mutationer i melanom. Selvom det er ualmindeligt ved ikke-akralt kutant melanom, er disse mutationer hyppige i slimhinde- og akrale melanomer. KIT-mutationerne i melanom ligner KIT-mutationerne i gastrointestinale intestinale stromale sarkomer (GIST), og disse menes at være drivermutationer. I melanomer forekommer disse mutationer i et eksklusivt mønster i tumorer uden NRAS-, BRAF- eller GNAQ-mutationer. Der er tegn på, at fase fire melanompatienter med KIT-mutationer har en dårligere prognose end andre patienter med lignende stadium og primært sted.

Både imatinib og sunitinib er FDA godkendt til behandling af patienter med GIST; disse og andre orale tyrosinkinase KIT-hæmmere er blevet undersøgt hos melanompatienter med KIT-mutationer. Imatinib er det bedst undersøgte med objektive responser hos 20 % af patienterne i et multicenterforsøg, betydeligt lavere end effekten set i GIST. Sunitinib har den teoretiske fordel af anti-angiogene aktivitet såvel som anti-KIT aktivitet og demonstrerede objektive responser hos tre ud af fire patienter i et lille forsøg sponsoreret af Pfizer.(se citation).

Immunterapi spiller en vigtig rolle i behandlingen af ​​metastatisk melanom med godkendelse og brug af både Interleukin-2 og ipilimumab på grund af immunterapiens evne til at producere varige responser og forlænget overlevelse hos et mindretal, men et betydeligt antal patienter. Både sunitinib og ipilimumab har intestinal perforation som en usædvanlig, men meget signifikant toksicitet, hvilket argumenterer imod at bruge disse to midler i kombination. Anti-PD-1 antistoffet Nivolumab er imidlertid et immunologisk middel, der giver hurtige og holdbare responser ved melanom med mindre colitis og mindre risiko for tarmperforering end ipilimumab. Nivolumab blev godkendt af FDA i december 2014, og NCCN-retningslinjerne inkluderer det som en førstelinjemulighed.

Kombination af KIT-receptorhæmning med sunitinib med immunterapi med Nivolumab er en attraktiv undersøgelsesmetode, da kombinationen skulle give komplementær og måske synergistisk effekt.

Asim et al rapporterede på ASCO i juni 2014 et fase 1-studie af sunitinib og nivolumab til behandling af metastatisk nyrecellekræft. Sunitinib (50 mg/dag x 4 uger, fri 2 uger og nivolumab ved 2 mg/kg eller 5 mg/kg q 3 uger blev administreret til 33 patienter. Der blev ikke set dosisbegrænsende toksiciteter, men grad 3-4 bivirkninger blev set hos 24 ud af 33 patienter. De mest almindelige bivirkninger var forhøjet ALAT (18 %), hypertension (15 %) og hyponatriæmi (15 %). Objektive responser ses hos 52% (17/33), hvilket indikerer en "opmuntrende aktivitet og en håndterbar sikkerhedsprofil" hos patienter med nyrecellekræft. Nivolumab-dosis på 5 mg/kg Q 3 uger (1,67 mg/kg/uge) i denne undersøgelse er lidt over den sædvanlige dosis på 3 mg/kg Q 2 uger (1,5 mg/kg/uge).

Studere design:

Dette er et åbent multicenter fase 2-studie af sunitinib og Nivolumab i kombination hos patienter med KIT-muteret metastatisk melanom. Undersøgelse påbegyndes efter FDA-godkendelse af nivolumab. Det samlede antal forsøgspersoner vil være ca. 12-18 patienter.

Mål

Primært mål:

1. At beskrive den foreløbige kliniske effekt af sunitinib, når det gives i kombination med nivolumab til patienter med KIT-muteret melanom
2. At beskrive de immunologiske virkninger af sunitinib, når det administreres i kombination med Nivolumab

Co-primære endepunkter:

1. Objektiv respons ved hjælp af RECIST 1.1 immunmodificerede responskriterier
2. Progressionsfri overlevelse ved hjælp af immunmodificerede responskriterier

Sekundære endepunkter:

1. Toksicitet ved brug af CTAE-kriterier
2. Ændringer i det totale lymfocyttal i perifert blod og T- og B-celletal
3. Samlet overlevelse Forsøget er sponsoreret af California Pacific Medical Center Research Institute, og sunitinib vil blive leveret af Pfizer. Kommercielle kilder vil blive brugt til nivolumab, hvis anvendelse er i overensstemmelse med NCCN retningslinjer.