Испытание фазы II сунитиниба и ниволумаба при распространенной меланоме с мутацией KIT

Куртин и Бастиан в 2006 году впервые описали мутации KIT при меланоме. Хотя эти мутации не характерны для неакральной меланомы кожи, эти мутации часто встречаются при слизистых и акральных меланомах. Мутации KIT при меланоме аналогичны мутациям KIT при стромальных саркомах желудочно-кишечного тракта (GIST) и считаются драйверными мутациями. В меланомах эти мутации встречаются исключительно в опухолях без мутаций NRAS, BRAF или GNAQ. Имеются данные о том, что пациенты с меланомой четвертой стадии с мутациями KIT имеют худший прогноз, чем другие пациенты с аналогичной стадией и первичной локализацией.

И иматиниб, и сунитиниб одобрены FDA для лечения пациентов с ГИСО; эти и другие пероральные ингибиторы тирозинкиназы KIT изучались у пациентов с меланомой с мутациями KIT. Иматиниб является наиболее изученным с объективными ответами у 20% пациентов в многоцентровом исследовании, что значительно ниже, чем эффективность, наблюдаемая при ГИСО. Сунитиниб имеет теоретическое преимущество антиангиогенной активности, а также активности анти-KIT и продемонстрировал объективный ответ у трех из четырех пациентов в небольшом исследовании, спонсируемом Pfizer (см. цитата).

Иммунотерапия играет важную роль в лечении метастатической меланомы с одобрением и использованием как интерлейкина-2, так и ипилимумаба из-за способности иммунотерапии вызывать стойкие ответы и продлевать выживаемость у меньшинства, но значительного числа пациентов. Как сунитиниб, так и ипилимумаб вызывают перфорацию кишечника из-за необычной, но очень значительной токсичности, что является аргументом против использования этих двух препаратов в комбинации. Однако антитело к PD-1 ниволумаб представляет собой иммунологический агент, который дает быстрый и стойкий ответ при меланоме с меньшим количеством колита и меньшим риском перфорации кишечника, чем ипилимумаб. Ниволумаб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в декабре 2014 г., и рекомендации NCCN включают его в качестве препарата первой линии.

Сочетание ингибирования KIT-рецепторов сунитинибом с иммунотерапией ниволумабом является привлекательным исследовательским подходом, поскольку такая комбинация должна обеспечивать дополнительную и, возможно, синергетическую эффективность.

В июне 2014 года Asim и соавт. сообщили на ASCO о первой фазе исследования сунитиниба и ниволумаба для лечения метастатического почечно-клеточного рака. Сунитиниб (50 мг/день x 4 недели, перерыв 2 недели и ниволумаб в дозе 2 мг/кг или 5 мг/кг каждые 3 недели) назначали 33 пациентам. Дозолимитирующей токсичности не наблюдалось, но НЯ 3-4 степени наблюдались у 24 из 33 пациентов. Наиболее частыми НЯ были повышенный уровень АЛТ (18%), артериальная гипертензия (15%) и гипонатриемия (15%). Объективные ответы наблюдались у 52% (17/33), что указывает на «обнадеживающую активность и управляемый профиль безопасности» у пациентов с почечно-клеточным раком. Доза ниволумаба 5 мг/кг каждые 3 недели (1,67 мг/кг/нед) в этом исследовании немного превышает обычную дозу 3 мг/кг каждые 2 недели (1,5 мг/кг/неделю).

Дизайн исследования:

Это открытое многоцентровое исследование фазы 2 сунитиниба и ниволумаба в комбинации у пациентов с метастатической меланомой с мутацией KIT. Исследование начнется после одобрения ниволумаба FDA. Общее количество участников исследования составит приблизительно 12-18 пациентов.

Цели

Основная цель:

1. Описать предварительную клиническую эффективность сунитиниба в комбинации с ниволумабом у пациентов с меланомой с мутацией KIT.
2. Описать иммунологические эффекты сунитиниба при введении в комбинации с ниволумабом.

Со-первичные конечные точки:

1. Объективный ответ с использованием критериев модифицированного иммунного ответа RECIST 1.1
2. Выживаемость без прогрессирования с использованием критериев иммуномодифицированного ответа

Вторичные конечные точки:

1. Токсичность с использованием критериев CTAE
2. Изменения общего количества лимфоцитов в периферической крови и количества Т- и В-клеток
3. Общая выживаемость. Исследование спонсируется Исследовательским институтом Калифорнийско-Тихоокеанского медицинского центра, а сунитиниб будет предоставлен компанией Pfizer. Для ниволумаба будут использоваться коммерческие источники, использование которых соответствует рекомендациям NCCN.