A Sunitinib és a Nivolumab II. fázisú vizsgálata KIT-mutált előrehaladott melanoma kezelésére

Curtin és Bastian 2006-ban írt le először KIT mutációkat melanomában. Bár nem gyakoriak a nem akrális bőr melanómában, ezek a mutációk gyakoriak a nyálkahártya és az acralis melanomákban. A melanóma KIT-mutációi hasonlóak a gastrointestinalis intestinalis stromal sarcomák (GIST) KIT-mutációihoz, és úgy gondolják, hogy ezek vezetőmutációk. A melanómákban ezek a mutációk kizárólagos mintázatban fordulnak elő NRAS-, BRAF- vagy GNAQ-mutáció nélküli daganatokban. Bizonyíték van arra, hogy a KIT-mutációval rendelkező, negyedik stádiumú melanómás betegek prognózisa rosszabb, mint más, hasonló stádiumú és elsődleges lokalizációjú betegeknél.

Mind az imatinib, mind a szunitinib az FDA által jóváhagyott GIST-ben szenvedő betegek kezelésére; ezeket és más orális tirozin-kináz KIT-gátlókat KIT-mutációval rendelkező melanómás betegeken vizsgálták. Az imatinib a legjobban tanulmányozott objektív válaszokkal a betegek 20%-ánál egy multicentrikus vizsgálatban, ami lényegesen alacsonyabb, mint a GIST-ben tapasztalt hatékonyság. A szunitinib elméleti előnye az antiangiogén aktivitás, valamint az anti-KIT aktivitás, és a Pfizer által támogatott kis vizsgálatban négy beteg közül háromban objektív választ mutatott ki. idézet).

Az immunterápia fontos szerepet játszik a metasztatikus melanoma kezelésében, az Interleukin-2 és az ipilimumab jóváhagyásával és alkalmazásával, mivel az immunterápia tartós válaszreakciókat és meghosszabbított túlélést képes kiváltani a betegek kisebb részében, de jelentős számú betegnél. Mind a szunitinib, mind az ipilimumab bélperforációt mutat, mint szokatlan, de nagyon jelentős toxicitást, ami e két szer együttes alkalmazása ellen szól. Az anti-PD-1 antitest, a nivolumab azonban egy immunológiai ágens, amely gyors és tartós választ ad melanomában, kevesebb vastagbélgyulladással és kisebb a bélperforáció kockázatával, mint az ipilimumab. A nivolumabot 2014 decemberében hagyta jóvá az FDA, és az NCCN irányelvei első vonalbeli lehetőségként tartalmazzák.

A KIT-receptor-gátlás szunitinibbel történő kombinálása a nivolumabbal végzett immunterápiával vonzó vizsgálati megközelítés, mivel a kombinációnak komplementer és esetleg szinergikus hatást kell eredményeznie.

Asim és munkatársai 2014 júniusában az ASCO-n egy első fázisú vizsgálatról számoltak be a szunitinibről és a nivolumabról az áttétes vesesejtes rák kezelésére. Szunitinibet (50 mg/nap x 4 hét, 2 hét kihagyás és nivolumab 2 mg/kg vagy 5 mg/ttkg 3 hetente) 33 beteg kapott. Nem észleltek dóziskorlátozó toxicitást, de a 33 betegből 24-nél 3-4. A leggyakoribb mellékhatások az emelkedett ALT (18%), a magas vérnyomás (15%) és a hyponatraemia (15%) voltak. Az objektív válaszok 52%-ánál (17/33) figyelhetők meg, ami „bátorító tevékenységet és kezelhető biztonsági profilt” jelez a vesesejtrákos betegeknél. A Nivolumab 5 mg/ttkg Q 3 hetes dózisa (1,67 mg/ttkg/hét) ebben a vizsgálatban valamivel meghaladja a szokásos 3 mg/ttkg Q 2 heti adagot (1,5 mg/kg/hét).

Dizájnt tanulni:

Ez egy nyílt elrendezésű, többközpontú, 2. fázisú vizsgálat a szunitinib és a nivolumab kombinációjával KIT mutációval áttétes melanomában szenvedő betegeken. A vizsgálat a nivolumab FDA jóváhagyása után kezdődik. A vizsgálati alanyok teljes száma körülbelül 12-18 beteg lesz.

Célok

Az elsődleges célkítűzés:

1. A szunitinib előzetes klinikai hatékonyságának leírása nivolumabbal kombinálva KIT-mutált melanomában szenvedő betegeknél
2. A szunitinib immunológiai hatásainak leírása Nivolumabbal kombinálva

Elsődleges társvégpontok:

1. Objektív válasz a RECIST 1.1 immunmódosított válasz kritériumai alapján
2. Progressziómentes túlélés immunmódosított válaszkritériumok alapján

Másodlagos végpontok:

1. Toxicitások CTAE kritériumok alapján
2. Változások a perifériás vér teljes limfocitaszámában, valamint a T- és B-sejtszámban
3. Általános túlélés A kísérletet a California Pacific Medical Center Research Institute támogatja, a szunitinibet pedig a Pfizer biztosítja. A nivolumabhoz kereskedelmi forrásokat használnak majd, amelyek alkalmazása összhangban van az NCCN irányelveivel.