En fase II-studie av Sunitinib og Nivolumab for KIT-mutert avansert melanom

Curtin og Bastian i 2006 beskrev først KIT-mutasjoner i melanom. Selv om disse mutasjonene er uvanlige ved ikke-akrale hudmelanomer, er disse mutasjonene hyppige i slimhinne- og akrale melanomer. KIT-mutasjonene i melanom ligner på KIT-mutasjonene i gastrointestinale intestinale stromale sarkomer (GIST), og disse antas å være drivermutasjoner. I melanomer forekommer disse mutasjonene i et eksklusivt mønster i svulster uten NRAS-, BRAF- eller GNAQ-mutasjoner. Det er bevis for at stadium fire melanompasienter med KIT-mutasjoner har en dårligere prognose enn andre pasienter med lignende stadium og primært sted.

Både imatinib og sunitinib er FDA-godkjent for behandling av pasienter med GIST; disse og andre orale tyrosinkinase KIT-hemmere har blitt studert hos melanompasienter med KIT-mutasjoner. Imatinib er best studert med objektiv respons hos 20 % av pasientene i en multisenterstudie, betydelig lavere enn effekten sett i GIST. Sunitinib har den teoretiske fordelen av anti-angiogene aktivitet så vel som anti-KIT aktivitet og demonstrerte objektiv respons hos tre av fire pasienter i en liten studie sponset av Pfizer.(se sitering).

Immunterapi har en viktig rolle i behandlingen av metastatisk melanom, med godkjenning og bruk av både Interleukin-2 og ipilimumab på grunn av immunterapiens evne til å produsere varige responser og forlenget overlevelse hos et mindretall, men et betydelig antall pasienter. Både sunitinib og ipilimumab har intestinal perforering som en uvanlig, men svært betydelig toksisitet, noe som argumenterer mot å bruke disse to midlene i kombinasjon. Anti-PD-1 antistoffet Nivolumab er imidlertid et immunologisk middel som gir raske og varige responser ved melanom med mindre kolitt og mindre risiko for intestinal perforasjon enn ipilimumab. Nivolumab ble godkjent av FDA i desember 2014 og NCCNs retningslinjer inkluderer det som et førstelinjealternativ.

Å kombinere KIT-reseptorhemming med sunitinib med immunterapi med Nivolumab er en attraktiv undersøkelsestilnærming ettersom kombinasjonen skulle gi komplementær og kanskje synergistisk effekt.

Asim et al rapporterte ved ASCO i juni 2014 en fase én studie av sunitinib og nivolumab for behandling av metastatisk nyrecellekreft. Sunitinib (50 mg/dag x 4 uker, av 2 uker og nivolumab ved 2mg/kg eller 5mg/kg q 3 uker ble administrert til 33 pasienter. Ingen dosebegrensende toksisiteter ble sett, men grad 3-4 AE ble sett hos 24 av 33 pasienter. De vanligste bivirkningene var forhøyet ALAT (18 %), hypertensjon (15 %) og hyponatremi (15 %). Objektive responser sees hos 52 % (17/33) som indikerer en "oppmuntrende aktivitet og en håndterbar sikkerhetsprofil" hos pasienter med nyrecellekreft. Nivolumab-dosen på 5 mg/kg Q 3 uker (1,67 mg/kg/uke) i den studien er litt over den vanlige dosen på 3 mg/kg Q 2 uker (1,5 mg/kg/uke).

Studere design:

Dette er en åpen multisenter fase 2-studie av sunitinib og Nivolumab i kombinasjon hos pasienter med KIT-mutert metastatisk melanom. Studien starter etter FDA-godkjenning av nivolumab. Totalt antall forsøkspersoner vil være ca. 12-18 pasienter.

Mål

Hovedmål:

1. For å beskrive den foreløpige kliniske effekten av sunitinib når det gis i kombinasjon med nivolumab til pasienter med KIT-mutert melanom
2. For å beskrive de immunologiske effektene av sunitinib når det administreres i kombinasjon med Nivolumab

Ko-primære endepunkter:

1. Objektiv respons ved bruk av RECIST 1.1 immunmodifiserte responskriterier
2. Progresjonsfri overlevelse ved bruk av immunmodifiserte responskriterier

Sekundære endepunkter:

1. Giftighet ved bruk av CTAE-kriterier
2. Endringer i totalt antall lymfocytter i perifert blod og antall T- og B-celler
3. Total overlevelse Forsøket er sponset av California Pacific Medical Center Research Institute og sunitinib vil bli levert av Pfizer. Kommersielle kilder vil bli brukt for nivolumab, hvis bruk er i samsvar med NCCNs retningslinjer.