Een fase II-onderzoek met Sunitinib en Nivolumab voor KIT-gemuteerd gevorderd melanoom

Curtin en Bastian beschreven in 2006 voor het eerst KIT-mutaties in melanoom. Hoewel ongebruikelijk bij niet-acraal huidmelanoom, komen deze mutaties vaak voor bij mucosale en acrale melanomen. De KIT-mutaties in melanoom zijn vergelijkbaar met de KIT-mutaties in gastro-intestinale stromale sarcomen (GIST) en deze worden verondersteld driver-mutaties te zijn. Bij melanomen komen deze mutaties in een exclusief patroon voor in tumoren zonder NRAS-, BRAF- of GNAQ-mutaties. Er zijn aanwijzingen dat patiënten met melanoom in stadium vier met KIT-mutaties een slechtere prognose hebben dan andere patiënten met een vergelijkbaar stadium en dezelfde primaire locatie.

Zowel imatinib als sunitinib zijn door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met GIST; deze en andere orale tyrosinekinase KIT-remmers zijn onderzocht bij melanoompatiënten met KIT-mutaties. Imatinib is het best bestudeerd met objectieve reacties bij 20% van de patiënten in een multicenter onderzoek, aanzienlijk lager dan de werkzaamheid die wordt gezien bij GIST. Sunitinib heeft het theoretische voordeel van zowel anti-angiogene activiteit als anti-KIT-activiteit en toonde objectieve reacties bij drie van de vier patiënten in een kleine studie die werd gesponsord door Pfizer. citaat).

Immunotherapie speelt een belangrijke rol bij de behandeling van gemetastaseerd melanoom, met de goedkeuring en het gebruik van zowel Interleukine-2 als ipilimumab vanwege het vermogen van immunotherapie om duurzame reacties en verlengde overleving te produceren bij een minderheid, maar een aanzienlijk aantal patiënten. Zowel sunitinib als ipilimumab hebben darmperforatie als een ongebruikelijke maar zeer significante toxiciteit, wat pleit tegen het gebruik van deze twee middelen in combinatie. Het anti-PD-1-antilichaam Nivolumab is echter een immunologisch middel dat snelle en duurzame reacties geeft bij melanoom met minder colitis en minder risico op darmperforatie dan ipilimumab. Nivolumab werd in december 2014 door de FDA goedgekeurd en de NCCN-richtlijnen nemen het op als eerstelijnsoptie.

Het combineren van KIT-receptorremming met sunitinib met immunotherapie met Nivolumab is een aantrekkelijke onderzoeksbenadering, aangezien de combinatie complementaire en misschien synergetische werkzaamheid zou moeten opleveren.

Asim et al rapporteerden in juni 2014 bij ASCO een fase 1-studie van sunitinib en nivolumab voor de behandeling van gemetastaseerde niercelkanker. Sunitinib (50 mg/dag x 4 weken, 2 weken niet en nivolumab 2 mg/kg of 5 mg/kg elke 3 weken werd toegediend aan 33 patiënten. Er werden geen dosisbeperkende toxiciteiten waargenomen, maar bijwerkingen van graad 3-4 werden waargenomen bij 24 van de 33 patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen waren verhoogde ALAT (18%), hypertensie (15%) en hyponatriëmie (15%). Objectieve reacties werden gezien bij 52% (17/33) die wijzen op een "bemoedigende activiteit en een beheersbaar veiligheidsprofiel" bij patiënten met niercelkanker. De dosis nivolumab van 5 mg/kg Q 3 weken (1,67 mg/kg/week) in die studie is iets hoger dan de gebruikelijke dosis van 3 mg/kg Q 2 weken (1,5 mg/kg/week).

Studieontwerp:

Dit is een open-label multicenter fase 2-onderzoek van sunitinib en nivolumab in combinatie bij patiënten met KIT-gemuteerd gemetastaseerd melanoom. Studie begint na FDA-goedkeuring van nivolumab Het totale aantal proefpersonen zal ongeveer 12-18 patiënten zijn.

Doelstellingen

Hoofddoel:

1. Om de voorlopige klinische werkzaamheid te beschrijven van sunitinib bij toediening in combinatie met nivolumab aan patiënten met KIT-gemuteerd melanoom
2. Beschrijven van de immunologische effecten van sunitinib bij toediening in combinatie met nivolumab

Co-primaire eindpunten:

1. Objectieve respons met behulp van RECIST 1.1 immuungemodificeerde responscriteria
2. Progressievrije overleving met behulp van immuungemodificeerde responscriteria

Secundaire eindpunten:

1. Toxiciteiten volgens CTAE-criteria
2. Veranderingen in het totale aantal lymfocyten in het perifere bloed en het aantal T- en B-cellen
3. Algehele overleving De proef wordt gesponsord door het California Pacific Medical Center Research Institute en de sunitinib wordt geleverd door Pfizer. Voor de nivolumab zullen commerciële bronnen worden gebruikt, waarvan het gebruik in overeenstemming is met de NCCN-richtlijnen.