Badanie fazy II sunitynibu i niwolumabu w zaawansowanym czerniaku z mutacją KIT

Curtin i Bastian w 2006 roku po raz pierwszy opisali mutacje KIT w czerniaku. Chociaż mutacje te są rzadkie w przypadku czerniaka skóry innej niż akralna, mutacje te są częste w czerniakach błony śluzowej i czerniaka akralnego. Mutacje KIT w czerniaku są podobne do mutacji KIT w mięsakach podścieliskowych jelit przewodu pokarmowego (GIST) i uważa się, że są to mutacje kierujące. W czerniakach mutacje te występują wyłącznie w guzach bez mutacji NRAS, BRAF lub GNAQ. Istnieją dowody na to, że pacjenci z czerniakiem w czwartym stadium z mutacjami KIT mają gorsze rokowanie niż inni pacjenci z podobnym stadium i pierwotną lokalizacją.

Zarówno imatynib, jak i sunitynib są zatwierdzone przez FDA do leczenia pacjentów z GIST; te i inne doustne inhibitory kinazy tyrozynowej KIT badano u pacjentów z czerniakiem z mutacjami KIT. Imatynib jest najlepiej przebadany, z obiektywnymi odpowiedziami u 20% pacjentów w badaniu wieloośrodkowym, znacznie niższym niż skuteczność obserwowana w GIST. Sunitynib ma teoretyczną przewagę działania antyangiogennego, jak również działania anty-KIT i wykazał obiektywną odpowiedź u trzech z czterech pacjentów w małym badaniu sponsorowanym przez firmę Pfizer. cytat).

Immunoterapia odgrywa główną rolę w leczeniu czerniaka z przerzutami, z zatwierdzeniem i stosowaniem zarówno interleukiny-2, jak i ipilimumabu ze względu na zdolność immunoterapii do wytwarzania trwałych odpowiedzi i przedłużonego przeżycia u mniejszości, ale znaczącej liczby pacjentów. Zarówno sunitynib, jak i ipilimumab powodują perforację jelit jako niezwykłą, ale bardzo istotną toksyczność, co przemawia przeciwko stosowaniu tych dwóch leków łącznie. Przeciwciało anty-PD-1, niwolumab, jest jednak środkiem immunologicznym, który daje szybką i trwałą odpowiedź w czerniaku z mniejszym zapaleniem okrężnicy i mniejszym ryzykiem perforacji jelit niż ipilimumab. Niwolumab został zatwierdzony przez FDA w grudniu 2014 r., a wytyczne NCCN uwzględniają go jako opcję pierwszego rzutu.

Połączenie hamowania receptora KIT z sunitynibem z immunoterapią niwolumabem jest atrakcyjnym podejściem badawczym, ponieważ połączenie powinno dawać komplementarną i być może synergistyczną skuteczność.

Asim i wsp. zgłosili w ASCO w czerwcu 2014 roku badanie fazy pierwszej sunitynibu i niwolumabu w leczeniu przerzutowego raka nerkowokomórkowego. Sunitynib (50 mg/dobę x 4 tygodnie, przerwa przez 2 tygodnie i niwolumab w dawce 2 mg/kg lub 5 mg/kg co 3 tygodnie) podano 33 pacjentom. Nie obserwowano działań toksycznych ograniczających dawkę, ale zdarzenia niepożądane stopnia 3-4 obserwowano u 24 z 33 pacjentów. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były podwyższona aktywność AlAT (18%), nadciśnienie (15%) i hiponatremia (15%). Obiektywne odpowiedzi zaobserwowano u 52% (17/33) pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, co wskazuje na „zachęcającą aktywność i możliwy do kontrolowania profil bezpieczeństwa”. Dawka niwolumabu wynosząca 5 mg/kg co 3 tygodnie (1,67 mg/kg/tydzień) w tym badaniu jest nieco wyższa od zwykłej dawki 3 mg/kg co 2 tygodnie (1,5 mg/kg/tydzień).

Projekt badania:

Jest to otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy 2 dotyczące leczenia skojarzonego sunitynibu i niwolumabu u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją KIT. Rozpoczęcie badania po zatwierdzeniu niwolumabu przez FDA Całkowita liczba uczestników badania wyniesie około 12-18 pacjentów.

Cele

Podstawowy cel:

1. Opisanie wstępnej skuteczności klinicznej sunitynibu podawanego w skojarzeniu z niwolumabem pacjentom z czerniakiem z mutacją KIT
2. Opis działania immunologicznego sunitynibu podawanego w skojarzeniu z niwolumabem

Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe:

1. Obiektywna odpowiedź przy użyciu kryteriów zmodyfikowanej odpowiedzi immunologicznej RECIST 1.1
2. Przeżycie wolne od progresji przy użyciu zmodyfikowanych immunologicznie kryteriów odpowiedzi

Drugorzędowe punkty końcowe:

1. Toksyczności przy użyciu kryteriów CTAE
2. Zmiany całkowitej liczby limfocytów we krwi obwodowej oraz liczby limfocytów T i B
3. Całkowite przeżycie Badanie jest sponsorowane przez California Pacific Medical Center Research Institute, a sunitynib będzie dostarczany przez firmę Pfizer. Dla niwolumabu wykorzystane zostaną źródła komercyjne, których stosowanie jest zgodne z wytycznymi NCCN.