En fas II-studie av Sunitinib och Nivolumab för KIT-muterat avancerad melanom

Curtin och Bastian 2006 beskrev först KIT-mutationer i melanom. Även om dessa mutationer är ovanliga vid icke-akralt kutant melanom, är dessa mutationer frekventa i slemhinne- och akrala melanom. KIT-mutationerna i melanom liknar KIT-mutationerna i gastrointestinala intestinala stromala sarkom (GIST) och dessa tros vara förarmutationer. I melanom förekommer dessa mutationer i ett exklusivt mönster i tumörer utan NRAS-, BRAF- eller GNAQ-mutationer. Det finns bevis för att melanompatienter i stadium fyra med KIT-mutationer har en sämre prognos än andra patienter med liknande stadium och primärt ställe.

Både imatinib och sunitinib är FDA-godkända för behandling av patienter med GIST; dessa och andra orala tyrosinkinas KIT-hämmare har studerats hos melanompatienter med KIT-mutationer. Imatinib är det bäst studerade med objektiva svar hos 20 % av patienterna i en multicenterstudie, avsevärt lägre än effekten som ses i GIST. Sunitinib har den teoretiska fördelen av antiangiogen aktivitet såväl som anti-KIT-aktivitet och visade objektiva svar hos tre av fyra patienter i en liten studie sponsrad av Pfizer.(se citat).

Immunterapi har en viktig roll i behandlingen av metastaserande melanom, med godkännande och användning av både Interleukin-2 och ipilimumab på grund av immunterapins förmåga att producera varaktiga svar och förlängd överlevnad hos en minoritet, men ett betydande antal patienter. Både sunitinib och ipilimumab har intestinal perforation som en ovanlig men mycket signifikant toxicitet, vilket talar emot att använda dessa två medel i kombination. Anti-PD-1-antikroppen Nivolumab är dock ett immunologiskt medel som ger snabba och varaktiga svar vid melanom med mindre kolit och mindre risk för tarmperforering än ipilimumab. Nivolumab godkändes av FDA i december 2014 och NCCN:s riktlinjer inkluderar det som ett förstahandsalternativ.

Att kombinera KIT-receptorhämning med sunitinib med immunterapi med Nivolumab är en attraktiv undersökningsmetod eftersom kombinationen borde ge komplementär och kanske synergistisk effekt.

Asim et al rapporterade vid ASCO i juni 2014 en fas ett-studie av sunitinib och nivolumab för behandling av metastaserad njurcellscancer. Sunitinib (50 mg/dag x 4 veckor, ledigt 2 veckor och nivolumab vid 2 mg/kg eller 5 mg/kg var 3 veckor administrerades till 33 patienter. Inga dosbegränsande toxiciteter sågs men biverkningar av grad 3-4 sågs hos 24 av 33 patienter. De vanligaste biverkningarna var förhöjd ALAT (18 %), hypertoni (15 %) och hyponatremi (15 %). Objektiva svar ses hos 52 % (17/33) vilket tyder på en "uppmuntrande aktivitet och en hanterbar säkerhetsprofil" hos patienter med njurcellscancer. Nivolumabdosen på 5 mg/kg Q 3 veckor (1,67 mg/kg/vecka) i den studien är något över den vanliga dosen på 3 mg/kg Q 2 veckor (1,5 mg/kg/vecka).

Studera design:

Detta är en öppen multicenter fas 2-studie av sunitinib och Nivolumab i kombination hos patienter med KIT-muterat metastaserande melanom. Studie påbörjas efter FDA-godkännande av nivolumab. Totalt antal försökspersoner kommer att vara cirka 12-18 patienter.

Mål

Huvudmål:

1. För att beskriva den preliminära kliniska effekten av sunitinib när det ges i kombination med nivolumab till patienter med KIT-muterat melanom
2. För att beskriva de immunologiska effekterna av sunitinib när det administreras i kombination med Nivolumab

Co-primary endpoints:

1. Objektivt svar med användning av RECIST 1.1 immunmodifierade svarskriterier
2. Progressionsfri överlevnad med immunmodifierade svarskriterier

Sekundära slutpunkter:

1. Toxicitet med CTAE-kriterier
2. Förändringar i det totala antalet lymfocyter i perifert blod och antalet T- och B-celler
3. Total överlevnad Försöket sponsras av California Pacific Medical Center Research Institute och sunitinib kommer att tillhandahållas av Pfizer. Kommersiella källor kommer att användas för nivolumab, vars användning är i enlighet med NCCN:s riktlinjer.