Un ensayo de fase II de sunitinib y nivolumab para el melanoma avanzado con mutación de KIT

Curtin y Bastian en 2006 describieron por primera vez las mutaciones de KIT en el melanoma. Aunque poco frecuentes en el melanoma cutáneo no acral, estas mutaciones son frecuentes en los melanomas mucosos y acrales. Las mutaciones de KIT en el melanoma son similares a las mutaciones de KIT en los sarcomas del estroma intestinal gastrointestinal (GIST) y se cree que son mutaciones impulsoras. En los melanomas estas mutaciones ocurren con un patrón exclusivo en tumores sin mutaciones en NRAS, BRAF o GNAQ. Existe evidencia de que los pacientes de melanoma en estadio cuatro con mutaciones en KIT tienen un peor pronóstico que otros pacientes con estadio y sitio primario similares.

Tanto el imatinib como el sunitinib están aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes con GIST; estos y otros inhibidores de KIT de tirosina cinasa orales se han estudiado en pacientes con melanoma con mutaciones de KIT. Imatinib es el mejor estudiado con respuestas objetivas en el 20 % de los pacientes en un ensayo multicéntrico, considerablemente inferior a la eficacia observada en GIST. Sunitinib tiene la ventaja teórica de actividad antiangiogénica así como actividad anti-KIT y demostró respuestas objetivas en tres de cuatro pacientes en un ensayo pequeño patrocinado por Pfizer. (ver citación).

La inmunoterapia tiene un papel importante en el tratamiento del melanoma metastásico, con la aprobación y el uso tanto de la interleucina-2 como del ipilimumab debido a la capacidad de la inmunoterapia para producir respuestas duraderas y una supervivencia prolongada en una minoría, pero en un número significativo, de pacientes. Tanto el sunitinib como el ipilimumab tienen perforación intestinal como una toxicidad inusual pero muy significativa, lo que desaconseja el uso de estos dos agentes en combinación. Sin embargo, el anticuerpo anti-PD-1 Nivolumab es un agente inmunológico que produce respuestas rápidas y duraderas en melanoma con menos colitis y menos riesgo de perforación intestinal que ipilimumab. Nivolumab fue aprobado por la FDA en diciembre de 2014 y las pautas de NCCN lo incluyen como una opción de primera línea.

La combinación de la inhibición del receptor KIT con sunitinib con inmunoterapia con Nivolumab es un enfoque de investigación atractivo, ya que la combinación debería producir una eficacia complementaria y quizás sinérgica.

Asim et al informaron en ASCO en junio de 2014 sobre un estudio de fase uno de sunitinib y nivolumab para el tratamiento del cáncer metastásico de células renales. Sunitinib (50 mg/día x 4 semanas, sin 2 semanas y nivolumab a 2 mg/kg o 5 mg/kg cada 3 semanas se administró a 33 pacientes. No se observaron toxicidades limitantes de la dosis, pero se observaron AA de grado 3-4 en 24 de 33 pacientes. Los eventos adversos más frecuentes fueron ALT elevada (18 %), hipertensión (15 %) e hiponatremia (15 %). Se observaron respuestas objetivas en el 52 % (17/33), lo que indica una "actividad alentadora y un perfil de seguridad manejable" en pacientes con cáncer de células renales. La dosis de Nivolumab de 5 mg/kg cada 3 semanas (1,67 mg/kg/semana) en ese estudio está ligeramente por encima de la dosis habitual de 3 mg/kg cada 2 semanas (1,5 mg/kg/semana).

Diseño del estudio:

Este es un estudio de fase 2, multicéntrico y abierto de sunitinib y nivolumab en combinación en pacientes con melanoma metastásico con mutación en KIT. El estudio comenzará después de la aprobación de nivolumab por parte de la FDA. El número total de sujetos del estudio será de aproximadamente 12 a 18 pacientes.

Objetivos

Objetivo primario:

1. Describir la eficacia clínica preliminar de sunitinib cuando se administra en combinación con nivolumab a pacientes con melanoma con mutación en KIT
2. Describir los efectos inmunológicos de sunitinib cuando se administra en combinación con Nivolumab

Criterios de valoración coprimarios:

1. Respuesta objetiva utilizando los criterios de respuesta inmunomodificada RECIST 1.1
2. Supervivencia libre de progresión usando criterios de respuesta inmune modificados

Puntos finales secundarios:

1. Toxicidades utilizando criterios CTAE
2. Cambios en los recuentos de linfocitos totales en sangre periférica y en el recuento de células T y B
3. Supervivencia general El ensayo está patrocinado por el Instituto de Investigación del Centro Médico del Pacífico de California y el sunitinib será proporcionado por Pfizer. Se utilizarán fuentes comerciales para el nivolumab, cuyo uso está de acuerdo con las pautas de NCCN.