- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02400385
Un ensayo de fase II de sunitinib y nivolumab para el melanoma avanzado con mutación de KIT
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Curtin y Bastian en 2006 describieron por primera vez las mutaciones de KIT en el melanoma. Aunque poco frecuentes en el melanoma cutáneo no acral, estas mutaciones son frecuentes en los melanomas mucosos y acrales. Las mutaciones de KIT en el melanoma son similares a las mutaciones de KIT en los sarcomas del estroma intestinal gastrointestinal (GIST) y se cree que son mutaciones impulsoras. En los melanomas estas mutaciones ocurren con un patrón exclusivo en tumores sin mutaciones en NRAS, BRAF o GNAQ. Existe evidencia de que los pacientes de melanoma en estadio cuatro con mutaciones en KIT tienen un peor pronóstico que otros pacientes con estadio y sitio primario similares.
Tanto el imatinib como el sunitinib están aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes con GIST; estos y otros inhibidores de KIT de tirosina cinasa orales se han estudiado en pacientes con melanoma con mutaciones de KIT. Imatinib es el mejor estudiado con respuestas objetivas en el 20 % de los pacientes en un ensayo multicéntrico, considerablemente inferior a la eficacia observada en GIST. Sunitinib tiene la ventaja teórica de actividad antiangiogénica así como actividad anti-KIT y demostró respuestas objetivas en tres de cuatro pacientes en un ensayo pequeño patrocinado por Pfizer. (ver citación).
La inmunoterapia tiene un papel importante en el tratamiento del melanoma metastásico, con la aprobación y el uso tanto de la interleucina-2 como del ipilimumab debido a la capacidad de la inmunoterapia para producir respuestas duraderas y una supervivencia prolongada en una minoría, pero en un número significativo, de pacientes. Tanto el sunitinib como el ipilimumab tienen perforación intestinal como una toxicidad inusual pero muy significativa, lo que desaconseja el uso de estos dos agentes en combinación. Sin embargo, el anticuerpo anti-PD-1 Nivolumab es un agente inmunológico que produce respuestas rápidas y duraderas en melanoma con menos colitis y menos riesgo de perforación intestinal que ipilimumab. Nivolumab fue aprobado por la FDA en diciembre de 2014 y las pautas de NCCN lo incluyen como una opción de primera línea.
La combinación de la inhibición del receptor KIT con sunitinib con inmunoterapia con Nivolumab es un enfoque de investigación atractivo, ya que la combinación debería producir una eficacia complementaria y quizás sinérgica.
Asim et al informaron en ASCO en junio de 2014 sobre un estudio de fase uno de sunitinib y nivolumab para el tratamiento del cáncer metastásico de células renales. Sunitinib (50 mg/día x 4 semanas, sin 2 semanas y nivolumab a 2 mg/kg o 5 mg/kg cada 3 semanas se administró a 33 pacientes. No se observaron toxicidades limitantes de la dosis, pero se observaron AA de grado 3-4 en 24 de 33 pacientes. Los eventos adversos más frecuentes fueron ALT elevada (18 %), hipertensión (15 %) e hiponatremia (15 %). Se observaron respuestas objetivas en el 52 % (17/33), lo que indica una "actividad alentadora y un perfil de seguridad manejable" en pacientes con cáncer de células renales. La dosis de Nivolumab de 5 mg/kg cada 3 semanas (1,67 mg/kg/semana) en ese estudio está ligeramente por encima de la dosis habitual de 3 mg/kg cada 2 semanas (1,5 mg/kg/semana).
Diseño del estudio:
Este es un estudio de fase 2, multicéntrico y abierto de sunitinib y nivolumab en combinación en pacientes con melanoma metastásico con mutación en KIT. El estudio comenzará después de la aprobación de nivolumab por parte de la FDA. El número total de sujetos del estudio será de aproximadamente 12 a 18 pacientes.
Objetivos
Objetivo primario:
- Describir la eficacia clínica preliminar de sunitinib cuando se administra en combinación con nivolumab a pacientes con melanoma con mutación en KIT
- Describir los efectos inmunológicos de sunitinib cuando se administra en combinación con Nivolumab
Criterios de valoración coprimarios:
- Respuesta objetiva utilizando los criterios de respuesta inmunomodificada RECIST 1.1
- Supervivencia libre de progresión usando criterios de respuesta inmune modificados
Puntos finales secundarios:
- Toxicidades utilizando criterios CTAE
- Cambios en los recuentos de linfocitos totales en sangre periférica y en el recuento de células T y B
- Supervivencia general El ensayo está patrocinado por el Instituto de Investigación del Centro Médico del Pacífico de California y el sunitinib será proporcionado por Pfizer. Se utilizarán fuentes comerciales para el nivolumab, cuyo uso está de acuerdo con las pautas de NCCN.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
California
-
San Francisco, California, Estados Unidos, 94115
- California Pacific Medical Center Research Institute
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Melanoma metastásico irresecable en estadio 3 o estadio 4
- Una mutación, translocación o fusión en el gen KIT en el tumor del paciente que se consideró potencialmente sensible a la inhibición de la tirosina quinasa. La expresión de CD113 u otra prueba inmunohistoquímica no satisfará por sí sola este requisito.
- Evidencia de enfermedad medible por criterios RECIST 1.2 Las lesiones óseas, ascitis, carcinomatosis peritoneal o lesiones miliares, derrames pleurales o pericárdicos, linfangitis de la piel o pulmón, lesiones quísticas o lesiones irradiadas no se consideran medibles. .
- Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de radioterapia previa o procedimientos quirúrgicos a NCI CTCAE Versión 3.0 grado ≤1.
Función adecuada de los órganos definida por los siguientes criterios:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/µL
- Plaquetas ≥75.000/µL
- Hemoglobina ≥8,0 g/dL
- Calcio sérico ≤12,0 mg/dL
- Creatinina sérica ≤1,5 x LSN
- Bilirrubina sérica total ≤1,5 x LSN
- Aspartato transaminasa sérica (AST; transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina transaminasa sérica (ALT; transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤2,5 x límite superior normal del laboratorio local (ULN), o AST y ALT ≤5 x ULN si las anomalías de la función hepática se deben a una neoplasia maligna subyacente
- Estado funcional de Karnofsky > 60 %.
- Hombre o mujer, mayor de 18 años.
- Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que el sujeto (o representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de someterse a los procedimientos de selección del estudio.
- La voluntad y la capacidad del sujeto para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
Criterio de exclusión:
- Metástasis cerebral que requiere una dosis diaria de corticosteroides superior a 7,5 mg/ prednisona al día o equivalente.
- Terapia previa con sunitinib o anticuerpos anti-PD-1 o anti-PDL-1 (pembrolizumab, nivolumab, etc.) Se permite la terapia previa con otros inhibidores de KIT (dasatinib, nilotinib, imatinib, etc.), pero se analizarán los resultados de estos pacientes por separado.
- Cirugía mayor o radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permite la radioterapia paliativa previa a la(s) lesión(es) metastásica(s), siempre que haya al menos una lesión medible que no haya sido irradiada.
- Hemorragia de grado 3 de la versión 3.0 de NCI CTCAE dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
- Cualquiera de los siguientes dentro de los 4 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca sintomática o accidente cerebrovascular.
- Arritmias cardíacas en curso de NCI CTCAE Versión 3.0 grado > 2.
- Intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma basal (>450 mseg para hombres o >470 mseg para mujeres)
- Hipertensión no controlada (> 170/100 mm hg a pesar del tratamiento médico óptimo).
- Tratamiento concurrente en otro ensayo clínico. Se permiten ensayos de atención de apoyo o ensayos sin tratamiento, por ejemplo, QOL.
- Tratamiento concomitante con un fármaco con potencial proarrítmico (terfenadina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, probucol, bepridilo, haloperidol, risperidona, indapamida y flecainida)
- Uso de inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 7 y 12 días antes de la dosificación, respectivamente (ver más abajo).
- Antecedentes definitivos de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn o lupus
- Historia del trasplante alogénico.
- Embarazo o lactancia. Las mujeres deben ser estériles quirúrgicamente o ser posmenopáusicas, o deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de terapia. Todas las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) antes de la inscripción.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Experimental: Tratamiento
Sunitinib 50 mg/día, 4 semanas con y 2 semanas sin, y nivolumab concurrente 3 mg/kg iv cada 2 semanas, ambos durante tres años si se tolera.
|
sunitinib 50 mg/día po, 4 semanas con 2 semanas de descanso
Otros nombres:
nivolumab 3 mg/kg IV cada 2 semanas
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
---|---|
Respuesta objetiva por RECIST 1.1
Periodo de tiempo: 3 años
|
3 años
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Eventos adversos de grado 3, 4 o 5 en pacientes del ensayo
Periodo de tiempo: 3 años
|
Los eventos adversos se medirán y registrarán utilizando los criterios CTAE.
|
3 años
|
Cambio en los linfocitos de sangre periférica
Periodo de tiempo: 3 años
|
Cambio en los subconjuntos de linfocitos totales y en pacientes seleccionados
|
3 años
|
Supervivencia libre de progresión por RECIST
Periodo de tiempo: 3 años
|
3 años
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: David R Minor, M.D., California Pacific Medical Center Research Institute
- Investigador principal: Kevin B Kim, MD, California Pacific Melanoma Center
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
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- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de la angiogénesis
- Agentes moduladores de la angiogénesis
- Sustancias de crecimiento
- Inhibidores del crecimiento
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Sunitinib
- Nivolumab
Otros números de identificación del estudio
- 703131-1
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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