Um estudo de fase II de sunitinibe e nivolumabe para melanoma avançado com mutação KIT

Curtin e Bastian em 2006 descreveram pela primeira vez as mutações KIT no melanoma. Embora incomuns no melanoma cutâneo não acral, essas mutações são frequentes nos melanomas mucoso e acral. As mutações KIT no melanoma são semelhantes às mutações KIT nos sarcomas estromais intestinais gastrointestinais (GIST) e acredita-se que sejam mutações condutoras. Nos melanomas, essas mutações ocorrem em um padrão exclusivo em tumores sem mutações NRAS, BRAF ou GNAQ. Há evidências de que pacientes com melanoma em estágio quatro com mutações KIT têm um prognóstico pior do que outros pacientes com estágio semelhante e localização primária.

Tanto o imatinibe quanto o sunitinibe são aprovados pela FDA para o tratamento de pacientes com GIST; estes e outros inibidores orais de tirosina quinase KIT foram estudados em pacientes com melanoma com mutações KIT. O imatinibe é o mais bem estudado com respostas objetivas em 20% dos pacientes em um ensaio multicêntrico, consideravelmente inferior à eficácia observada no GIST. O sunitinibe tem a vantagem teórica da atividade antiangiogênica, bem como da atividade anti-KIT e demonstrou respostas objetivas em três dos quatro pacientes em um pequeno estudo patrocinado pela Pfizer. (consulte citação).

A imunoterapia tem um papel importante no tratamento do melanoma metastático, com a aprovação e o uso da Interleucina-2 e do ipilimumabe devido à capacidade da imunoterapia de produzir respostas duradouras e sobrevida prolongada em uma minoria, mas em um número significativo de pacientes. Tanto o sunitinib quanto o ipilimumab têm a perfuração intestinal como uma toxicidade incomum, mas muito significativa, o que argumenta contra o uso desses dois agentes em combinação. O anticorpo anti-PD-1 Nivolumab, no entanto, é um agente imunológico que produz respostas rápidas e duradouras no melanoma com menos colite e menos risco de perfuração intestinal do que o ipilimumab. O nivolumab foi aprovado pela FDA em dezembro de 2014 e as diretrizes da NCCN o incluem como uma opção de primeira linha.

Combinar a inibição do receptor KIT com sunitinibe com imunoterapia com Nivolumabe é uma abordagem investigativa atraente, pois a combinação deve produzir eficácia complementar e talvez sinérgica.

Asim et al relataram na ASCO em junho de 2014 um estudo de fase um de sunitinibe e nivolumabe para o tratamento de câncer metastático de células renais. Sunitinibe (50 mg/dia x 4 semanas, pausa de 2 semanas e nivolumabe a 2 mg/kg ou 5 mg/kg a cada 3 semanas foi administrado a 33 pacientes. Nenhuma toxicidade limitante da dose foi observada, mas EAs de grau 3-4 foram observados em 24 dos 33 pacientes. Os EAs mais comuns foram ALT elevada (18%), hipertensão (15%) e hiponatremia (15%). As respostas objetivas foram observadas em 52% (17/33), indicando uma "atividade encorajadora e um perfil de segurança administrável" em pacientes com câncer de células renais. A dose de Nivolumab de 5 mg/kg Q 3 semanas (1,67 mg/kg/semana) nesse estudo é ligeiramente superior à dose habitual de 3 mg/kg Q 2 semanas (1,5 mg/kg/semana).

Design de estudo:

Este é um estudo multicêntrico aberto de fase 2 de sunitinibe e nivolumabe em combinação em pacientes com melanoma metastático com mutação KIT. O estudo deve começar após a aprovação do nivolumab pela FDA. O número total de participantes do estudo será de aproximadamente 12 a 18 pacientes.

Objetivos

Objetivo primário:

1. Descrever a eficácia clínica preliminar de sunitinibe quando administrado em combinação com nivolumabe a pacientes com melanoma com mutação KIT
2. Descrever os efeitos imunológicos do sunitinibe quando administrado em combinação com Nivolumabe

Endpoints co-primários:

1. Resposta objetiva usando critérios de resposta imune modificada RECIST 1.1
2. Sobrevida livre de progressão usando critérios de resposta imunomodificada

Pontos de extremidade secundários:

1. Toxicidades usando critérios CTAE
2. Alterações na contagem total de linfócitos no sangue periférico e na contagem de células T e B
3. Sobrevida geral O ensaio é patrocinado pelo California Pacific Medical Center Research Institute e o sunitinib será fornecido pela Pfizer. Fontes comerciais serão usadas para o nivolumab, cujo uso está de acordo com as diretrizes da NCCN.