Studie fáze II se sunitinibem a nivolumabem pro pokročilý melanom s mutací KIT

Curtin a Bastian v roce 2006 poprvé popsali KIT mutace u melanomu. I když jsou u neakrálního kožního melanomu tyto mutace časté, u slizničních a akrálních melanomů jsou časté. Mutace KIT u melanomu jsou podobné mutacím KIT u stromálních sarkomů gastrointestinálního traktu (GIST) a má se za to, že jde o řídící mutace. U melanomů se tyto mutace vyskytují výhradně v nádorech bez mutací NRAS, BRAF nebo GNAQ. Existují důkazy, že pacienti s melanomem stadia 4 s mutacemi KIT mají horší prognózu než ostatní pacienti s podobným stadiem a primární lokalizací.

Imatinib i sunitinib jsou schváleny FDA pro léčbu pacientů s GIST; tyto a další perorální inhibitory tyrosinkinázy KIT byly studovány u pacientů s melanomem s mutacemi KIT. Imatinib je nejlépe prozkoumán s objektivními odpověďmi u 20 % pacientů v multicentrické studii, což je výrazně nižší účinnost než u GIST. Sunitinib má teoretickou výhodu antiangiogenní aktivity i anti-KIT aktivity a prokázal objektivní odpovědi u tří ze čtyř pacientů v malé studii sponzorované společností Pfizer.(viz citace).

Imunoterapie má hlavní roli v léčbě metastazujícího melanomu se schválením a použitím jak interleukinu-2, tak ipilimumabu, protože imunoterapie je schopna vyvolat trvalé odpovědi a prodloužit přežití u menšiny, ale významného počtu pacientů. Sunitinib i ipilimumab mají střevní perforaci jako neobvyklou, ale velmi významnou toxicitu, což svědčí proti použití těchto dvou látek v kombinaci. Anti-PD-1 protilátka Nivolumab je však imunologické činidlo, které poskytuje rychlou a trvalou odpověď u melanomu s menší kolitidou a menším rizikem perforace střeva než ipilimumab. Nivolumab byl schválen FDA v prosinci 2014 a pokyny NCCN jej zahrnují jako možnost první volby.

Kombinace inhibice KIT receptoru se sunitinibem s imunoterapií Nivolumabem je atraktivním výzkumným přístupem, protože tato kombinace by měla poskytovat komplementární a možná synergickou účinnost.

Asim et al informovali na ASCO v červnu 2014 o fázi první studie sunitinibu a nivolumabu pro léčbu metastatického karcinomu ledvin. Sunitinib (50 mg/den x 4 týdny, bez 2 týdnů a nivolumab v dávce 2 mg/kg nebo 5 mg/kg q 3 týdny byl podáván 33 pacientům. Nebyla pozorována žádná toxicita omezující dávku, ale nežádoucí účinky stupně 3-4 byly pozorovány u 24 z 33 pacientů. Nejčastějšími AE byly zvýšená ALT (18 %), hypertenze (15 %) a hyponatremie (15 %). Objektivní odpovědi byly pozorovány u 52 % (17/33), což ukazuje na „podporující aktivitu a zvládnutelný bezpečnostní profil“ u pacientů s rakovinou ledvin. Dávka nivolumabu 5 mg/kg Q 3 týdny (1,67 mg/kg/týden) v této studii je mírně nad obvyklou dávkou 3 mg/kg Q 2 týdny (1,5 mg/kg/týden).

Studovat design:

Jedná se o otevřenou multicentrickou studii fáze 2 se sunitinibem a nivolumabem v kombinaci u pacientů s KIT mutovaným metastatickým melanomem. Studie, která má být zahájena po schválení nivolumabu FDA Celkový počet subjektů studie bude přibližně 12-18 pacientů.

Cíle

Primární cíl:

1. Popsat předběžnou klinickou účinnost sunitinibu při podávání v kombinaci s nivolumabem pacientům s melanomem mutovaným KIT
2. Popsat imunologické účinky sunitinibu při podávání v kombinaci s nivolumabem

Koprimární koncové body:

1. Objektivní odpověď pomocí kritérií imunitní modifikované odpovědi RECIST 1.1
2. Přežití bez progrese za použití kritérií imunitně modifikované odpovědi

Sekundární koncové body:

1. Toxicita podle kritérií CTAE
2. Změny celkového počtu lymfocytů v periferní krvi a počtu T a B buněk
3. Celkové přežití Zkoušku sponzoruje California Pacific Medical Center Research Institute a sunitinib bude poskytovat společnost Pfizer. Pro nivolumab, jehož použití je v souladu s pokyny NCCN, budou použity komerční zdroje.