Un essai de phase II du sunitinib et du nivolumab pour le mélanome avancé avec mutation de KIT

Curtin et Bastian ont décrit pour la première fois en 2006 les mutations de KIT dans le mélanome. Bien que peu fréquentes dans les mélanomes cutanés non acraux, ces mutations sont fréquentes dans les mélanomes muqueux et acraux. Les mutations de KIT dans le mélanome sont similaires aux mutations de KIT dans les sarcomes stromaux gastro-intestinaux (GIST) et on pense qu'il s'agit de mutations conductrices. Dans les mélanomes, ces mutations se produisent de manière exclusive dans les tumeurs sans mutations NRAS, BRAF ou GNAQ. Il existe des preuves que les patients atteints d'un mélanome de stade quatre avec des mutations de KIT ont un pronostic plus sombre que les autres patients avec un stade et un site primitif similaires.

L'imatinib et le sunitinib sont tous deux approuvés par la FDA pour le traitement des patients atteints de GIST ; ceux-ci et d'autres inhibiteurs oraux de la tyrosine kinase KIT ont été étudiés chez des patients atteints de mélanome présentant des mutations de KIT. L'imatinib est le mieux étudié avec des réponses objectives chez 20% des patients dans un essai multicentrique, considérablement inférieur à l'efficacité observée dans les GIST. Le sunitinib a l'avantage théorique d'une activité anti-angiogénique ainsi que d'une activité anti-KIT et a démontré des réponses objectives chez trois des quatre patients dans un petit essai sponsorisé par Pfizer. (voir citation).

L'immunothérapie joue un rôle majeur dans le traitement du mélanome métastatique, avec l'approbation et l'utilisation à la fois de l'interleukine-2 et de l'ipilimumab en raison de la capacité de l'immunothérapie à produire des réponses durables et une survie prolongée chez une minorité, mais un nombre important, de patients. Le sunitinib et l'ipilimumab présentent tous deux une perforation intestinale comme toxicité inhabituelle mais très importante, ce qui plaide contre l'utilisation de ces deux agents en association. L'anticorps anti-PD-1 Nivolumab, cependant, est un agent immunologique qui donne des réponses rapides et durables dans le mélanome avec moins de colite et moins de risque de perforation intestinale que l'ipilimumab. Le nivolumab a été approuvé par la FDA en décembre 2014 et les directives du NCCN l'incluent comme option de première ligne.

La combinaison de l'inhibition des récepteurs KIT avec le sunitinib avec l'immunothérapie avec le Nivolumab est une approche expérimentale intéressante car la combinaison devrait produire une efficacité complémentaire et peut-être synergique.

Asim et al ont rapporté à l'ASCO en juin 2014 une étude de phase un sur le sunitinib et le nivolumab pour le traitement du cancer métastatique des cellules rénales. Le sunitinib (50 mg/jour x 4 semaines, pendant 2 semaines et le nivolumab à 2 mg/kg ou 5 mg/kg toutes les 3 semaines ont été administrés à 33 patients. Aucune toxicité dose-limitante n'a été observée, mais des EI de grade 3-4 ont été observés chez 24 des 33 patients. Les EI les plus fréquents étaient l'élévation des ALAT (18 %), l'hypertension (15 %) et l'hyponatrémie (15 %). Des réponses objectives ont été observées chez 52 % (17/33) indiquant une "activité encourageante et un profil d'innocuité gérable" chez les patients atteints d'un cancer des cellules rénales. La dose de Nivolumab de 5 mg/kg toutes les 3 semaines (1,67 mg/kg/semaine) dans cette étude est légèrement supérieure à la dose habituelle de 3 mg/kg toutes les 2 semaines (1,5 mg/kg/semaine).

Étudier le design:

Il s'agit d'une étude de phase 2 multicentrique en ouvert sur le sunitinib et le nivolumab en association chez des patients atteints d'un mélanome métastatique avec mutation KIT. Début de l'étude après l'approbation du nivolumab par la FDA Le nombre total de sujets de l'étude sera d'environ 12 à 18 patients.

Objectifs

Objectif principal:

1. Décrire l'efficacité clinique préliminaire du sunitinib lorsqu'il est administré en association avec le nivolumab chez des patients atteints d'un mélanome à mutation KIT
2. Décrire les effets immunologiques du sunitinib lorsqu'il est administré en association avec le nivolumab

Critères d'évaluation co-primaires :

1. Réponse objective utilisant les critères de réponse immunitaire modifiée RECIST 1.1
2. Survie sans progression selon les critères de réponse immunitaire modifiée

Critères secondaires :

1. Toxicités selon les critères du CTAE
2. Modifications du nombre total de lymphocytes dans le sang périphérique et du nombre de lymphocytes T et B
3. Survie globale L'essai est parrainé par le California Pacific Medical Center Research Institute et le sunitinib sera fourni par Pfizer. Des sources commerciales seront utilisées pour le nivolumab, dont l'utilisation est conforme aux directives du NCCN.