Uno studio di fase II su Sunitinib e Nivolumab per il melanoma avanzato con mutazione KIT

Curtin e Bastian nel 2006 hanno descritto per la prima volta le mutazioni KIT nel melanoma. Sebbene non comuni nel melanoma cutaneo non acrale, queste mutazioni sono frequenti nei melanomi della mucosa e acrale. Le mutazioni KIT nel melanoma sono simili alle mutazioni KIT nei sarcomi stromali intestinali gastrointestinali (GIST) e si ritiene che queste siano mutazioni driver. Nei melanomi queste mutazioni si verificano in un modello esclusivo nei tumori senza mutazioni NRAS, BRAF o GNAQ. Ci sono prove che i pazienti con melanoma in stadio quattro con mutazioni KIT abbiano una prognosi peggiore rispetto ad altri pazienti con stadio simile e sito primario.

Sia imatinib che sunitinib sono approvati dalla FDA per il trattamento dei pazienti con GIST; questi e altri inibitori orali della tirosina chinasi KIT sono stati studiati in pazienti affetti da melanoma con mutazioni KIT. Imatinib è il meglio studiato con risposte obiettive nel 20% dei pazienti in uno studio multicentrico, notevolmente inferiore all'efficacia osservata nel GIST. Sunitinib ha il vantaggio teorico dell'attività anti-angiogenica e dell'attività anti-KIT e ha dimostrato risposte obiettive in tre dei quattro pazienti in un piccolo studio sponsorizzato da Pfizer. (vedi citazione).

L'immunoterapia ha un ruolo importante nel trattamento del melanoma metastatico, con l'approvazione e l'uso sia dell'interleuchina-2 che dell'ipilimumab a causa della capacità dell'immunoterapia di produrre risposte durature e sopravvivenza prolungata in una minoranza, ma un numero significativo, di pazienti. Sia sunitinib che ipilimumab hanno la perforazione intestinale come una tossicità insolita ma molto significativa, il che depone contro l'uso di questi due agenti in combinazione. L'anticorpo anti-PD-1 Nivolumab, tuttavia, è un agente immunologico che produce risposte rapide e durature nel melanoma con meno colite e minor rischio di perforazione intestinale rispetto a ipilimumab. Nivolumab è stato approvato dalla FDA nel dicembre 2014 e le linee guida NCCN lo includono come opzione di prima linea.

La combinazione dell'inibizione del recettore KIT con sunitinib con l'immunoterapia con Nivolumab è un interessante approccio sperimentale in quanto la combinazione dovrebbe produrre un'efficacia complementare e forse sinergica.

Asim et al hanno riportato all'ASCO nel giugno 2014 uno studio di fase uno su sunitinib e nivolumab per il trattamento del carcinoma renale metastatico. Sunitinib (50 mg/die x 4 settimane, off 2 settimane e nivolumab a 2 mg/kg o 5 mg/kg ogni 3 settimane è stato somministrato a 33 pazienti. Non sono state osservate tossicità dose-limitanti, ma sono stati osservati eventi avversi di grado 3-4 in 24 su 33 pazienti. Gli eventi avversi più comuni sono stati ALT elevata (18%), ipertensione (15%) e iponatriemia (15%). Le risposte obiettive sono state osservate nel 52% (17/33) indicando una "attività incoraggiante e un profilo di sicurezza gestibile" nei pazienti con carcinoma renale. La dose di Nivolumab di 5 mg/kg Q 3 settimane (1,67 mg/kg/settimana) in quello studio è leggermente superiore alla dose abituale di 3 mg/kg Q 2 settimane (1,5 mg/kg/settimana).

Disegno dello studio:

Questo è uno studio di fase 2 multicentrico in aperto su sunitinib e nivolumab in combinazione in pazienti con melanoma metastatico mutato KIT. Lo studio inizierà dopo l'approvazione da parte della FDA di nivolumab Il numero totale di soggetti dello studio sarà di circa 12-18 pazienti.

Obiettivi

Obiettivo primario:

1. Descrivere l'efficacia clinica preliminare di sunitinib quando somministrato in combinazione con nivolumab a pazienti con melanoma con mutazione KIT
2. Descrivere gli effetti immunologici di sunitinib quando somministrato in combinazione con Nivolumab

Endpoint co-primari:

1. Risposta obiettiva utilizzando i criteri di risposta immunitaria modificata RECIST 1.1
2. Sopravvivenza libera da progressione utilizzando criteri di risposta immuno-modificati

Endpoint secondari:

1. Tossicità utilizzando i criteri CTAE
2. Cambiamenti nella conta dei linfociti totali nel sangue periferico e nella conta delle cellule T e B
3. Sopravvivenza globale Lo studio è sponsorizzato dal California Pacific Medical Center Research Institute e il sunitinib sarà fornito da Pfizer. Verranno utilizzate fonti commerciali per il nivolumab, il cui utilizzo è in accordo con le linee guida del NCCN.