Sunitinibin ja nivolumabin vaiheen II koe KIT-mutaation aiheuttaman pitkälle edenneen melanooman hoitoon

Curtin ja Bastian vuonna 2006 kuvasivat ensimmäisen kerran KIT-mutaatioita melanoomassa. Vaikka nämä mutaatiot ovat harvinaisia ​​ei-akraalisessa ihomelanoomassa, nämä mutaatiot ovat yleisiä limakalvo- ja akraalmelanoomassa. Melanooman KIT-mutaatiot ovat samanlaisia ​​kuin KIT-mutaatiot gastrointestinaalisissa stroomasarkoomissa (GIST), ja näiden uskotaan olevan kuljettajamutaatioita. Melanoomassa nämä mutaatiot esiintyvät yksinomaisesti kasvaimissa, joissa ei ole NRAS-, BRAF- tai GNAQ-mutaatioita. On näyttöä siitä, että neljännen vaiheen melanoomapotilailla, joilla on KIT-mutaatioita, on huonompi ennuste kuin muilla potilailla, joilla on samanlainen vaihe ja ensisijainen paikka.

Sekä imatinibi että sunitinibi ovat FDA:n hyväksymiä GIST-potilaiden hoitoon; näitä ja muita suun kautta otettavia tyrosiinikinaasin KIT-estäjiä on tutkittu melanoomapotilailla, joilla on KIT-mutaatioita. Imatinibi on parhaiten tutkittu objektiivisilla vasteilla 20 %:lla potilaista monikeskustutkimuksessa, mikä on huomattavasti alhaisempi kuin GIST:ssä havaittu teho. Sunitinibin teoreettisena etuna on antiangiogeeninen vaikutus sekä anti-KIT-aktiivisuus, ja se osoitti objektiivisia vasteita kolmella neljästä potilaasta pienessä Pfizerin sponsoroimassa tutkimuksessa. lainaus).

Immunoterapialla on tärkeä rooli metastaattisen melanooman hoidossa, ja se hyväksytään ja käytetään sekä interleukiini-2:ta että ipilimumabia, koska immunoterapia pystyy tuottamaan kestäviä vasteita ja pidentämään eloonjäämistä vähemmistöllä, mutta huomattavalla määrällä potilaita. Sekä sunitinibillä että ipilimumabilla on suoliston perforaatio epätavallisena mutta erittäin merkittävänä toksisuutena, mikä vastustaa näiden kahden aineen käyttöä yhdessä. Anti-PD-1-vasta-aine Nivolumabi on kuitenkin immunologinen aine, joka tuottaa nopean ja kestävän vasteen melanoomassa, jossa on vähemmän paksusuolentulehdusta ja pienempi suoliston perforaatioriski kuin ipilimumabi. Nivolumabi FDA hyväksyi joulukuussa 2014, ja NCCN:n ohjeistukset sisältävät sen ensimmäisen linjan vaihtoehtona.

KIT-reseptorin eston yhdistäminen sunitinibin kanssa nivolumabi-immunoterapian kanssa on houkutteleva tutkimusmenetelmä, koska yhdistelmän pitäisi tuottaa täydentävää ja ehkä synergististä tehoa.

Asim et al raportoivat ASCO:ssa kesäkuussa 2014 ensimmäisen vaiheen tutkimuksesta sunitinibillä ja nivolumabilla metastaattisen munuaissyövän hoitoon. Sunitinibia (50 mg/vrk x 4 viikkoa, 2 viikkoa pois ja nivolumabia 2 mg/kg tai 5 mg/kg 3 viikkoa 3 viikkoa) annettiin 33 potilaalle. Annosta rajoittavia toksisuuksia ei havaittu, mutta asteen 3–4 haittavaikutuksia havaittiin 24 potilaalla 33:sta. Yleisimmät haittavaikutukset olivat kohonnut ALAT (18 %), kohonnut verenpaine (15 %) ja hyponatremia (15 %). Objektiiviset vasteet havaittiin 52 %:lla (17/33), mikä viittaa "kannustavaan toimintaan ja hallittavaan turvallisuusprofiiliin" potilailla, joilla on munuaissolusyöpä. Nivolumabin annos 5 mg/kg Q 3 viikkoa (1,67 mg/kg/viikko) tässä tutkimuksessa on hieman suurempi kuin tavallinen annos 3 mg/kg Q 2 viikkoa (1,5 mg/kg/viikko).

Opintojen suunnittelu:

Tämä on avoin monikeskustutkimus sunitinibin ja nivolumabin yhdistelmänä potilailla, joilla on KIT-mutatoitunut metastaattinen melanooma. Tutkimus alkaa FDA:n nivolumabin hyväksymisen jälkeen Tutkittavien kokonaismäärä on noin 12-18 potilasta.

Tavoitteet

Ensisijainen tavoite:

1. Kuvaamaan sunitinibin alustavaa kliinistä tehoa, kun se annetaan yhdessä nivolumabin kanssa potilaille, joilla on KIT-mutaation aiheuttama melanooma
2. Kuvaamaan sunitinibin immunologisia vaikutuksia, kun sitä annetaan yhdessä nivolumabin kanssa

Ensisijaiset päätepisteet:

1. Objektiivinen vaste käyttämällä RECIST 1.1 immuunimuunneltuja vastekriteereitä
2. Etenemisvapaa eloonjääminen käyttämällä immuunimuunneltuja vastekriteereitä

Toissijaiset päätepisteet:

1. Toksisuudet CTAE-kriteereitä käyttäen
2. Muutokset ääreisveren lymfosyyttien kokonaismäärässä sekä T- ja B-solujen määrässä
3. Kokonaiseloonjääminen Koetta sponsoroi California Pacific Medical Center Research Institute, ja sunitinibin toimittaa Pfizer. Nivolumabiin käytetään kaupallisia lähteitä, joiden käyttö on NCCN:n ohjeiden mukaista.