舒尼替尼和纳武单抗治疗 KIT 突变的晚期黑色素瘤的 II 期试验
研究概览
详细说明
Curtin 和 Bastian 于 2006 年首次描述了黑色素瘤中的 KIT 突变。 尽管在非肢端皮肤黑色素瘤中不常见，但这些突变在粘膜和肢端黑色素瘤中很常见。 黑色素瘤中的 KIT 突变类似于胃肠道间质肉瘤 (GIST) 中的 KIT 突变，这些被认为是驱动突变。 在黑色素瘤中，这些突变以一种独特的模式发生在没有 NRAS、BRAF 或 GNAQ 突变的肿瘤中。 有证据表明，具有 KIT 突变的四期黑色素瘤患者的预后比具有相似阶段和原发部位的其他患者更差。
伊马替尼和舒尼替尼均获得 FDA 批准用于治疗 GIST 患者；这些和其他口服酪氨酸激酶 KIT 抑制剂已经在具有 KIT 突变的黑色素瘤患者中进行了研究。 伊马替尼是最好的研究对象，在多中心试验中有 20% 的患者有客观反应，远低于 GIST 中的疗效。 舒尼替尼具有抗血管生成活性和抗 KIT 活性的理论优势，并且在辉瑞公司赞助的一项小型试验中，四分之三的患者表现出客观反应。（见 引用）。
免疫疗法在转移性黑色素瘤的治疗中起着重要作用，白细胞介素 2 和易普利姆玛均获得批准和使用，因为免疫疗法能够在少数但相当多的患者中产生持久反应和延长生存期。 舒尼替尼和易普利姆玛都有肠穿孔，这是一种不寻常但非常显着的毒性，因此反对将这两种药物联合使用。 然而，抗 PD-1 抗体 Nivolumab 是一种免疫剂，可在黑色素瘤中产生快速和持久的反应，与 ipilimumab 相比，结肠炎和肠穿孔的风险更低。 Nivolumab 于 2014 年 12 月获得 FDA 批准，NCCN 指南将其列为一线选择。
将 KIT 受体抑制与舒尼替尼与免疫疗法与 Nivolumab 相结合是一种有吸引力的研究方法，因为这种组合应该会产生互补甚至协同的功效。
Asim 等人于 2014 年 6 月在 ASCO 上报告了舒尼替尼和纳武单抗治疗转移性肾细胞癌的第一阶段研究。 对 33 名患者给予舒尼替尼（50 毫克/天 x 4 周，停药 2 周和 2 毫克/公斤或 5 毫克/公斤每 3 周一次的纳武单抗。 未发现剂量限制性毒性，但在 33 名患者中的 24 名患者中发现了 3-4 级 AE。 最常见的 AE 是 ALT 升高 (18%)、高血压 (15%) 和低钠血症 (15%)。 52% (17/33) 的客观反应表明肾细胞癌患者具有“令人鼓舞的活动和可控的安全性”。 该研究中 5mg/kg Q 3 周（1.67mg/kg/周）的 Nivolumab 剂量略高于 3mg/kg Q 2 周（1.5mg/kg/周）的常用剂量。
学习规划：
这是一项关于舒尼替尼和纳武单抗联合治疗 KIT 突变转移性黑色素瘤患者的开放标签多中心 2 期研究。 FDA 批准 nivolumab 后开始研究 研究受试者总数约为 12-18 名患者。
目标
主要目标：
- 描述舒尼替尼联合纳武单抗治疗 KIT 突变黑色素瘤患者的初步临床疗效
- 描述与 Nivolumab 联合给药时舒尼替尼的免疫学作用
共同主要终点：
- 使用 RECIST 1.1 免疫改良反应标准的客观反应
- 使用免疫修饰反应标准的无进展生存期
次要终点：
- 使用 CTAE 标准的毒性
- 外周血总淋巴细胞计数和T、B细胞计数的变化
- 总生存期 该试验由加州太平洋医学中心研究所赞助，舒尼替尼将由辉瑞公司提供。 商业来源将用于 nivolumab，其使用符合 NCCN 指南。
研究类型
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
California
-
San Francisco、California、美国、94115
- California Pacific Medical Center Research Institute
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 不可切除的 3 期或 4 期转移性黑色素瘤
- 患者肿瘤中 KIT 基因的突变、易位或融合被认为对酪氨酸激酶抑制具有潜在敏感性。 CD113 的表达或其他免疫组织化学测试本身不能满足此要求。
- 根据 RECIST 标准 1.2 可测量疾病的证据 骨病变、腹水、腹膜转移癌或粟粒性病变、胸膜或心包积液、皮肤或肺部淋巴管炎、囊性病变或辐射病变不被认为是可测量的。 .
- 解决先前放疗或外科手术的所有急性毒性作用至 NCI CTCAE 版本 3.0 等级≤1。
符合以下标准的适当器官功能：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,000/µL
- 血小板≥75,000/µL
- 血红蛋白≥8.0 g/dL
- 血清钙≤12.0 mg/dL
- 血清肌酐≤1.5 x ULN
- 总血清胆红素≤1.5 x ULN
- 血清天冬氨酸转氨酶（AST；血清谷草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和血清丙氨酸转氨酶（ALT；血清谷丙转氨酶 [SGPT]）≤2.5 x 当地实验室正常值上限 (ULN)，或 AST 和 ALT ≤5 x ULN如果肝功能异常是由于潜在的恶性肿瘤
- Karnofsky 性能状态 > 60 %。
- 男性或女性，年满 18 岁或以上。
- 签署并注明日期的知情同意书表明受试者（或法律上可接受的代表）在接受研究筛选程序之前已被告知试验的所有相关方面。
- 受试者遵守预定就诊、治疗计划、实验室测试和其他研究程序的意愿和能力。
排除标准：
- 脑转移需要每日皮质类固醇剂量超过 7 .5mg/ 一天泼尼松或等效物。
- 既往接受过舒尼替尼或抗 PD-1 或抗 PDL-1 抗体（帕博利珠单抗、纳武单抗等）的治疗分别地。
- 开始研究治疗后 2 周内进行过大手术或放射治疗。 允许对转移性病灶进行先前的姑息性放射治疗，前提是至少有一个可测量的病灶未被照射。
- NCI CTCAE 版本 3.0 在开始研究治疗后 4 周内发生 3 级出血。
- 在研究药物给药前 4 个月内出现以下任何一种情况：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的心力衰竭或脑血管意外。
- NCI CTCAE 版本 3.0 等级 > 2 的持续性心律失常。
- 基线 EKG 的 QTc 间期延长（男性 >450 毫秒或女性 >470 毫秒）
- 不受控制的高血压（尽管进行了最佳药物治疗，但仍> 170/100 mm hg）。
- 在另一项临床试验中同时治疗。 允许进行支持性护理试验或非治疗试验，例如 QOL。
- 与具有致心律失常潜力的药物（特非那定、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、索他洛尔、普罗布考、苄普地尔、氟哌啶醇、利培酮、吲达帕胺和氟卡尼）联合治疗
- 分别在给药前 7 天和 12 天使用强效 CYP3A4 抑制剂和诱导剂（见下文）。
- 溃疡性结肠炎或克罗恩病或狼疮的明确病史
- 同种异体移植史。
- 怀孕或哺乳。 女性受试者必须手术绝育或绝经后，或必须同意在治疗期间使用有效的避孕措施。 所有具有生殖潜力的女性受试者在入组前必须进行阴性妊娠试验（血清或尿液）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：治疗
舒尼替尼 50 毫克/天，服用 4 周，停药 2 周，同时每 2 周静脉注射纳武单抗 3mg/kg，如果耐受，均服用三年。
|
舒尼替尼 50mg/天 口服，4 周停 2 周
其他名称：
nivolumab 3mg/kg IV 每两周一次
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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RECIST 1.1 的客观反应
大体时间：3年
|
3年
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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试验患者的 3、4 或 5 级不良事件
大体时间：3年
|
将使用 CTAE 标准测量和记录不良事件。
|
3年
|
|
外周血淋巴细胞变化
大体时间：3年
|
部分患者的总淋巴细胞亚群和淋巴细胞亚群的变化
|
3年
|
|
RECIST 的无进展生存期
大体时间：3年
|
3年
|
合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：David R Minor, M.D.、California Pacific Medical Center Research Institute
- 首席研究员：Kevin B Kim, MD、California Pacific Melanoma Center
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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舒尼替尼的临床试验
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