Eine Phase-II-Studie mit Sunitinib und Nivolumab bei fortgeschrittenem Melanom mit KIT-Mutation

Curtin und Bastian beschrieben 2006 erstmals KIT-Mutationen beim Melanom. Obwohl diese Mutationen bei nicht-akralen Hautmelanomen ungewöhnlich sind, sind sie bei Schleimhaut- und akralen Melanomen häufig. Die KIT-Mutationen beim Melanom ähneln den KIT-Mutationen bei gastrointestinalen intestinalen Stromasarkomen (GIST), und es wird angenommen, dass diese Treibermutationen sind. Bei Melanomen treten diese Mutationen in einem exklusiven Muster bei Tumoren ohne NRAS-, BRAF- oder GNAQ-Mutationen auf. Es gibt Hinweise darauf, dass Melanompatienten im vierten Stadium mit KIT-Mutationen eine schlechtere Prognose haben als andere Patienten mit ähnlichem Stadium und Primärlokalisation.

Sowohl Imatinib als auch Sunitinib sind von der FDA für die Behandlung von Patienten mit GIST zugelassen; diese und andere orale Tyrosinkinase-KIT-Inhibitoren wurden bei Melanompatienten mit KIT-Mutationen untersucht. Imatinib ist das am besten untersuchte Medikament mit objektivem Ansprechen bei 20 % der Patienten in einer multizentrischen Studie, was erheblich geringer ist als die bei GIST beobachtete Wirksamkeit. Sunitinib hat den theoretischen Vorteil der anti-angiogenen Aktivität sowie der Anti-KIT-Aktivität und zeigte in einer kleinen, von Pfizer gesponserten Studie bei drei von vier Patienten objektive Reaktionen (siehe Zitat).

Die Immuntherapie spielt eine wichtige Rolle bei der Behandlung des metastasierten Melanoms, wobei sowohl Interleukin-2 als auch Ipilimumab zugelassen und verwendet werden, da die Immuntherapie bei einer Minderheit, aber einer signifikanten Anzahl von Patienten dauerhafte Reaktionen und ein verlängertes Überleben hervorrufen kann . Sowohl Sunitinib als auch Ipilimumab haben eine Darmperforation als ungewöhnliche, aber sehr signifikante Toxizität, was gegen die Verwendung dieser beiden Wirkstoffe in Kombination spricht. Der Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab ist jedoch ein immunologisches Mittel, das bei Melanomen schnelle und dauerhafte Antworten mit weniger Colitis und geringerem Risiko einer Darmperforation als Ipilimumab liefert. Nivolumab wurde im Dezember 2014 von der FDA zugelassen und die NCCN-Richtlinien sehen es als Erstlinienoption vor.

Die Kombination der KIT-Rezeptorhemmung mit Sunitinib mit einer Immuntherapie mit Nivolumab ist ein attraktiver Forschungsansatz, da die Kombination eine komplementäre und möglicherweise synergistische Wirksamkeit hervorrufen sollte.

Asim et al. berichteten im Juni 2014 bei ASCO über eine Phase-1-Studie mit Sunitinib und Nivolumab zur Behandlung von metastasiertem Nierenzellkrebs. Sunitinib (50 mg/Tag x 4 Wochen, Pause 2 Wochen und Nivolumab mit 2 mg/kg oder 5 mg/kg alle 3 Wochen wurde 33 Patienten verabreicht. Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet, aber bei 24 von 33 Patienten wurden UE 3. bis 4. Grades beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren erhöhte ALT (18 %), Hypertonie (15 %) und Hyponatriämie (15 %). Objektive Reaktionen wurden bei 52 % (17/33) beobachtet, was auf eine „ermutigende Aktivität und ein handhabbares Sicherheitsprofil“ bei Patienten mit Nierenzellkrebs hinweist. Die Nivolumab-Dosis von 5 mg/kg alle 3 Wochen (1,67 mg/kg/Woche) in dieser Studie liegt leicht über der üblichen Dosis von 3 mg/kg alle 2 Wochen (1,5 mg/kg/Woche).

Studiendesign:

Dies ist eine offene multizentrische Phase-2-Studie mit Sunitinib und Nivolumab in Kombination bei Patienten mit metastasierendem Melanom mit KIT-Mutation. Studienbeginn nach FDA-Zulassung von Nivolumab Die Gesamtzahl der Studienteilnehmer wird etwa 12-18 Patienten betragen.

Ziele

Hauptziel:

1. Beschreibung der vorläufigen klinischen Wirksamkeit von Sunitinib bei Verabreichung in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit KIT-mutiertem Melanom
2. Beschreibung der immunologischen Wirkungen von Sunitinib bei Verabreichung in Kombination mit Nivolumab

Co-primäre Endpunkte:

1. Objektives Ansprechen gemäß RECIST 1.1-Kriterien für das immunmodifizierte Ansprechen
2. Progressionsfreies Überleben unter Verwendung von immunmodifizierten Response-Kriterien

Sekundäre Endpunkte:

1. Toxizitäten nach CTAE-Kriterien
2. Veränderungen der Gesamtzahl der Lymphozyten im peripheren Blut und der Zahl der T- und B-Zellen
3. Gesamtüberleben Die Studie wird vom California Pacific Medical Center Research Institute gesponsert und das Sunitinib wird von Pfizer bereitgestellt. Für Nivolumab werden kommerzielle Quellen verwendet, dessen Verwendung den NCCN-Richtlinien entspricht.