肥満患者（APB）におけるアピキサバンの薬物動態 (APB)

肥満は今や 21 世紀の主要な健康問題です。 ダイエットや運動を含む保守的な方法による減量は成功率が低い. 持続的な減量を提供するための肥満手術の使用が大幅に増加し、肥満に関連する併存疾患が減少しています。 しかし、これらの手順は胃腸系の解剖学的および生理学的側面を変更する可能性があるため、特に経口摂取した場合、薬物動態が変化する可能性があります。 さらに、患者は通常、手術後約 1 ～ 2 年で推定過剰体重の 50 ～ 75% を失います。 手術のこの成功した治療結果は、処置によって誘発された直接的な解剖学的または生理学的変化とは無関係な、薬物動態の長期的な変化を引き起こしている可能性があります。

医師や外科医は、この特別な患者集団に対する経口抗凝固薬に非常に関心を持っています。 今日まで、肥満患者に対する承認された投与量はありません (特に、肥満手術などの外科的介入を検討している場合)。 VTE は、肥満手術患者の罹患率と死亡率の上位 2 つの原因の 1 つです。 American College of Chest Physicians が発行した抗血栓療法および血栓症予防ガイドラインの第 9 版 (1) では、実質的にすべての肥満手術患者が少なくとも中程度の VTE リスクを持ち、多くの患者が高リスクであると報告されています。 (2) 今日、ほとんどの肥満外科医が使用する VTE 予防へのアプローチは、非侵襲的技術と薬理学的技術の組み合わせであり、連続圧迫装置、塞栓防止ストッキング、抗凝固療法、および早期歩行が含まれます。 従来、VTE 予防は皮下注射で行われてきましたが、新しい経口抗凝固薬の導入により、多くの開業医がこれらの抗凝固薬を使用しており、この集団での有効性は実証されていません。

Johns Hopkins Center for Bariatric Surgery は、肥満手術がアピキサバンへの曝露に影響を与えるかどうかを判断するために、肥満の成人集団におけるアピキサバン (VTE 予防および治療の使用について FDA の承認を受けた経口抗凝固薬) の薬物動態研究の実施に関心を持っています。 さらに興味深いのは、肥満手術前と手術後に線量をどのように変更する必要があるかを確認することです (世界中でこの手術を受ける患者がますます増えており、多くの患者が将来の医療で抗凝固療法を必要とする可能性があるため、これは医師にとって重要です)。

特定の目的 1: 35 kg/m2 以上の肥満度指数 (BMI) の肥満手術を受ける予定の肥満患者におけるアピキサバンの薬物動態を決定すること。

仮説 1a: 肥満外科的介入前の肥満患者は、5 mg のアピキサバンを単回投与した場合、正常体重の過去の対照と比較して、Cmax と曲線下面積 (AUC) の両方が減少します。

特定の目的 2: Roux-en Y 胃バイパス術 (RYGB) または垂直スリーブ胃切除術 (VSG) を術後 1、6、12、および 18 か月で受けた肥満手術患者におけるアピキサバンの薬物動態を決定すること。

仮説 2a: 最近 RYGB 手術を受けた患者 (手術後 1 か月) は、5 mg のアピキサバンを単回投与した場合、手術前の値と比較して Cmax と AUC の両方が減少します。

仮説 2b: 最近 VSG 手術 (手術後 1 か月) を受けた患者は、5 mg のアピキサバンを単回投与した場合、手術前の値と比較して Cmax と AUC の両方が減少します。 Cmax と AUC の減少の大きさは、RYGB 患者で見られるものよりも小さくなります。

理論的根拠: 胃腸管の解剖学的変化は、すべての手術後の肥満患者の吸収を直ちに減少させます。 RYGB 患者では、小腸の弱毒化と胆汁酸組成の変化により、薬物の吸収が減少しますが、スリーブ状胃切除術の患者では、長期にわたる胃内容排出が薬物動態に影響を与える可能性があります。

これらの所見は、急性期の病院環境と長期の VTE 予防または治療を必要とする患者の退院後の両方で、肥満集団の周術期 VTE 予防のための経口抗凝固療法の選択肢としてアピキサバンの使用を検討する際に重要です。

仮説 2c: 肥満手術を受けた後、5 mg のアピキサバンを単回投与した場合、手術後 6、12、および 18 か月の患者は、手術前の値と比較して Cmax および AUC が増加します。

仮説 2d: RYGB を受けた後、術後 6、12、および 18 か月の患者は、術前の値と比較して、Cmax と AUC の両方が、1 回投与された場合の術前の値と比較した VSG 患者よりも大きく増加します。アピキサバン5mgを服用。

理論的根拠: 肥満手術後 6 ～ 18 か月の患者では、通常、過剰体重が 30 ～ 40% 減少しています。 この体重の減少により、薬物の分布量が減少し、Cmax に影響を与える可能性があります。 公開された第 1 相アピキサバン研究の結果は、アピキサバンの用量への曝露が体重に反比例することを発見しました。 したがって、治験責任医師は、手術前の値と比較して、肥満手術後 6 ～ 18 か月の患者のアピキサバンの血漿レベルが高いと予想する必要があります。

第 I 相試験の結果 (3,4) 健康な男性と女性の被験者を対象に、非盲検、並行群間、非無作為化、単回投与試験を実施し、10 錠の薬物動態に対する体重の影響を評価しました。 mg用量のアピキサバン。 スクリーニング後、患者は次の 3 つのグループのいずれかに登録されました: 低体重 (≤50kg、N=18)、正常体重 (65-85kg、N=18)、または高体重 (≥120kg、N=19)。

標準体重との比較：

• 低体重の患者では、Cmax が 27% 増加し、AUC が 20% 増加しました
• 体重の多い患者では、Cmax が 31% 減少し、AUC が 23% 減少しました。

RYGB とスリーブ状胃切除術の長期薬物動態への影響は、RYGB 患者の体重減少と吸収の減少という相反する影響のため、予測が困難です。

これらの所見は、脳卒中、心筋梗塞、心房細動、または股関節置換術や膝関節置換術などの整形外科的処置のために抗凝固療法を必要とする可能性がある長期の術後肥満症患者のための経口薬としてアピキサバンを検討する際に重要です。 (5,6)

特定の目的 3: 手術前の肥満手術患者における第 Xa 因子活性に対するアピキサバンの効果 (発色性抗 Xa 活性アッセイ) を測定し、術後 1、6、12、および 18 か月に測定すること。

仮説 3a: 薬物動態の変化にもかかわらず、薬力学応答 (発色性抗 Xa 活性アッセイで測定) は、手術前の応答と 1、6、12、および 18 か月の応答を比較して 10% 以上の差はありません。手術後。

理論的根拠: 薬物動態の変化は、アピキサバン 5 mg の投与後の個々の患者の発色性抗 Xa 活性に異なる濃度反応関係をもたらすべきではありません。 薬力学に重大な変化があった場合、その変化した関係を説明するには、解剖学的構造の変化または大幅な体重減少に起因する他の要因を引き合いに出す必要があります。