Apixabans farmakokinetik hos bariatriske patienter (APB) (APB)

Fedme er nu det største sundhedsproblem i det 21. århundrede. Vægtreduktion ved konservative metoder, herunder kost og motion, har haft dårlige succesrater. Der har været en væsentlig stigning i brugen af ​​fedmekirurgi for at give vedvarende vægttab og dermed en reduktion i de medicinske følgesygdomme, der er forbundet med fedme. Men fordi disse procedurer kan ændre de anatomiske og fysiologiske aspekter af mave-tarmsystemet, er der mulighed for ændret farmakokinetik for medicin, især når det tages oralt. Desuden mister patienter typisk alt fra 50 til 75 % af deres anslåede overskydende kropsmasse cirka et til to år efter operationen. Dette vellykkede terapeutiske resultat af operationen kan forårsage langsigtede ændringer i farmakokinetikken, som er uafhængige af eventuelle direkte anatomiske eller fysiologiske ændringer induceret af proceduren.

Læger og kirurger er meget interesserede i orale antikoagulantia til denne særlige patientpopulation. Til dato er der ingen godkendt dosering til den overvægtige patient (især når man overvejer kirurgisk indgreb som f.eks. fedmekirurgi). VTE er en af ​​de to øverste årsager til morbiditet og dødelighed hos den fedmekirurgiske patient. I den niende udgave af Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis guideline udgivet af American College of Chest Physicians (1) rapporteres det, at stort set alle fedmekirurgiske patienter har mindst en moderat risiko for VTE, med mange patienter i høj risiko. (2) Den tilgang til VTE-profylakse, der anvendes af de fleste bariatriske kirurger i dag, er en kombination af ikke-invasive og farmakologiske teknikker, herunder sekventielle kompressionsanordninger, anti-emboliske strømper, antikoagulering og tidlig ambulation. Traditionelt er VTE-profylakse blevet opnået med subkutan injektion, men med introduktionen af ​​nye orale antikoagulerende medicin bruger mange behandlere disse antikoagulantia uden demonstration af effektivitet i denne population.

Johns Hopkins Center for Bariatric Surgery er interesseret i at udføre en farmakokinetisk undersøgelse af apixaban (et oralt antikoagulant med FDA-godkendelse til brug af VTE-profylakse og behandling) i den overvægtige voksne befolkning for at afgøre, om fedmekirurgi påvirker eksponeringen af ​​apixaban. Mere interessant ville være at se, hvordan dosis muligvis skal ændres før- vs. post-bariatrisk kirurgi (dette vil være vigtigt for læger, da flere og flere patienter gennemgår denne procedure over hele verden, og mange kan kræve antikoagulering i deres fremtidige sundhedspleje).

Specifikt mål 1: At bestemme farmakokinetikken af ​​apixaban hos overvægtige patienter, der er planlagt til fedmekirurgi med et kropsmasseindeks (BMI) på 35 kg/m2 eller derover.

Hypotese 1a: Overvægtige patienter før bariatrisk kirurgisk indgreb, sammenlignet med normalvægtige historiske kontroller, vil have et fald i både Cmax og arealet under kurven (AUC), når de får en enkelt dosis på 5 mg apixaban.

Specifikt mål 2: At bestemme farmakokinetikken af ​​apixaban hos den bariatriske kirurgiske patient, som har gennemgået Roux-en Y gastrisk bypass (RYGB) eller Vertical Sleeve Gastrectomy (VSG) 1, 6, 12 og 18 måneder efter operation.

Hypotese 2a: Patienter, der for nylig har gennemgået en RYGB-operation (1 måned efter operation), vil have et fald i både Cmax og AUC i forhold til præ-op værdier, når de får en enkelt dosis på 5 mg apixaban.

Hypotese 2b: Patienter, der for nylig har gennemgået VSG-operation (1 måned efter operation) vil have et fald i både Cmax og AUC i forhold til præ-op værdier, når de får en enkelt dosis på 5 mg apixaban. Størrelsen af ​​faldet i Cmax og AUC vil være mindre end det, der ses hos RYGB-patienter.

Begrundelse: Anatomisk ændring af mave-tarmkanalen vil øjeblikkeligt reducere absorptionen hos alle postoperative bariatriske patienter. Hos RYGB-patienter vil den svækkede tyndtarm og ændrede galdesyresammensætning føre til nedsat absorption af lægemidlet, hvorimod langvarig gastrisk tømning hos ærmegatrektomipatienter kan påvirke farmakokinetikken.

Disse resultater vil være vigtige, når man overvejer brugen af ​​apixaban som en oral antikoaguleringsmulighed til perioperativ VTE-profylakse i den bariatriske population, både i den akutte hospitalsindstilling og efter udskrivelse hos patienter, der har behov for udvidet VTE-profylakse eller behandling.

Hypotese 2c: Efter at have gennemgået fedmekirurgi vil patienter 6, 12 og 18 måneder efter operation have en stigning i Cmax og AUC i forhold til præ-op værdier, når de får en enkelt dosis på 5 mg apixaban.

Hypotese 2d: Efter at have gennemgået RYGB vil patienter 6, 12 og 18 måneder efter operation have en større stigning i både Cmax og AUC, i forhold til præ-op-værdier, end VSG-patienter i forhold til præ-op-værdier, når de gives en enkelt dosis på 5 mg apixaban.

Begrundelse: Patienter, der er 6 til 18 måneder efter bariatrisk operation, har generelt et fald på 30-40 % i overskydende kropsvægt. Dette fald i kropsvægt reducerer distributionsvolumen af ​​lægemidlet, hvilket potentielt påvirker Cmax. Resultaterne af det offentliggjorte fase 1 apixaban-studie viste, at eksponering for en dosis af apixaban var omvendt relateret til kropsvægt. Derfor bør efterforskerne forvente højere plasmaniveauer af apixaban hos patienter, der er 6 til 18 måneder efter bariatrisk kirurgi sammenlignet med præ-op-værdier.

Resultater af fase I-studiet (3,4) Et åbent, parallel-gruppe, ikke-randomiseret, enkeltdosis studie i raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner blev udført for at vurdere virkningen af ​​kropsvægt på farmakokinetikken af ​​en enkelt 10 mg dosis af apixaban. Efter screening blev patienterne inkluderet i en af ​​tre grupper: lav kropsvægt (≤50 kg, N=18), normal kropsvægt (65-85 kg, N=18) eller høj kropsvægt (≥120 kg, N=19).

Sammenlignet med normal kropsvægt:

• Der var en stigning på 27 % i Cmax og 20 % stigning i AUC hos patienter med lav kropsvægt
• Der var et fald på 31 % i Cmax og et fald på 23 % i AUC hos patienter med høj kropsvægt

Effekten af ​​RYGB vs. ærmegatrektomi på langsigtet farmakokinetik er svær at forudsige på grund af de modsatte virkninger af større vægttab med nedsat absorption hos RYGB-patienten.

Disse resultater vil være vigtige, når man overvejer apixaban som en oral medicin til langvarige post-op bariatriske patienter, som kan have behov for antikoagulering for slagtilfælde, myokardieinfarkt, atrieflimren eller ortopædiske procedurer såsom hofte- eller knæudskiftninger. (5, 6)

Specifikt mål 3: At måle effekten af ​​apixaban på faktor Xa-aktivitet (chromogen anti-Xa-aktivitetsanalyse) hos bariatriske kirurgiske patienter præoperativt og derefter 1, 6, 12 og 18 måneder postoperativt.

Hypotese 3a: På trods af ændringerne i farmakokinetik vil den farmakodynamiske respons (målt med et kromogent anti-Xa-aktivitetsassay) ikke afvige med mere end 10 % ved sammenligning af præ-kirurgisk respons med det efter 1, 6, 12 og 18 måneder efter operationen.

Begrundelse: Ændringerne i farmakokinetikken bør ikke føre til et anderledes koncentration-respons forhold i den kromogene anti-Xa aktivitet hos individuelle patienter efter dosering med apixaban 5 mg. Hvis der skulle være en væsentlig ændring i farmakodynamikken, ville andre faktorer på grund af den ændrede anatomi eller et væsentligt vægttab skulle påberåbes for at forklare det ændrede forhold.