Pharmacocinétique d'Apixaban chez les patients bariatriques (APB) (APB)

L'obésité est aujourd'hui le principal problème de santé du XXIe siècle. La réduction de poids par des méthodes conservatrices, y compris le régime alimentaire et l'exercice, a eu de faibles taux de réussite. Il y a eu une augmentation substantielle de l'utilisation de la chirurgie bariatrique pour fournir une perte de poids soutenue et donc une réduction des comorbidités médicales associées à l'obésité. Cependant, étant donné que ces procédures peuvent modifier les aspects anatomiques et physiologiques du système gastro-intestinal, il existe une possibilité de modification de la pharmacocinétique des médicaments, en particulier lorsqu'ils sont pris par voie orale. De plus, les patients perdent généralement entre 50 et 75 % de leur masse corporelle excédentaire estimée environ un à deux ans après la chirurgie. Ce résultat thérapeutique réussi de la chirurgie peut entraîner des changements à long terme dans la pharmacocinétique qui sont indépendants de tout changement anatomique ou physiologique direct induit par la procédure.

Les médecins et les chirurgiens sont très intéressés par les anticoagulants oraux pour cette population particulière de patients. À ce jour, il n'y a pas de dosage approuvé pour le patient obèse (en particulier lorsqu'on envisage une intervention chirurgicale telle que la chirurgie bariatrique). La TEV est l'une des deux principales causes de morbidité et de mortalité chez le patient en chirurgie bariatrique. Dans la neuvième édition de la directive sur la thérapie antithrombotique et la prévention de la thrombose publiée par l'American College of Chest Physicians (1), il est rapporté que pratiquement tous les patients en chirurgie bariatrique ont au moins un risque modéré de TEV, avec de nombreux patients à haut risque. (2) L'approche de la prophylaxie de la TEV utilisée par la plupart des chirurgiens bariatriques aujourd'hui est une combinaison de techniques non invasives et pharmacologiques, y compris des dispositifs de compression séquentielle, des bas anti-emboliques, une anticoagulation et une ambulation précoce. Traditionnellement, la prophylaxie de la TEV a été réalisée par injection sous-cutanée, mais avec l'introduction de nouveaux médicaments anticoagulants oraux, de nombreux praticiens utilisent ces anticoagulants sans démonstration d'efficacité dans cette population.

Le Johns Hopkins Center for Bariatric Surgery souhaite mener une étude pharmacocinétique sur l'apixaban (un anticoagulant oral approuvé par la FDA pour l'utilisation de la prophylaxie et du traitement de la TEV) dans la population adulte obèse afin de déterminer si la chirurgie bariatrique influence l'exposition à l'apixaban. Il serait plus intéressant de voir comment la dose peut devoir changer avant ou après la chirurgie bariatrique (cela sera important pour les médecins car de plus en plus de patients subissent cette procédure dans le monde et beaucoup pourraient nécessiter une anticoagulation dans leurs futurs soins de santé).

Objectif spécifique 1 : Déterminer la pharmacocinétique de l'apixaban chez les patients obèses devant subir une chirurgie bariatrique avec un indice de masse corporelle (IMC) de 35 kg/m2 ou plus.

Hypothèse 1a : Les patients obèses avant une intervention chirurgicale bariatrique, par rapport aux témoins historiques de poids normal, auront une diminution à la fois de la Cmax et de l'aire sous la courbe (ASC) lorsqu'ils reçoivent une dose unique de 5 mg d'apixaban.

Objectif spécifique 2 : Déterminer la pharmacocinétique de l'apixaban chez le patient de chirurgie bariatrique ayant subi un pontage gastrique Roux-en Y (RYGB) ou une gastrectomie verticale (VSG) à 1, 6, 12 et 18 mois post-opératoires.

Hypothèse 2a : Les patients ayant récemment subi une chirurgie RYGB (1 mois post-op) auront une diminution à la fois de la Cmax et de l'ASC, par rapport aux valeurs pré-op, lorsqu'ils reçoivent une dose unique de 5 mg d'apixaban.

Hypothèse 2b : Les patients ayant récemment subi une chirurgie VSG (1 mois post-op) auront une diminution à la fois de la Cmax et de l'ASC, par rapport aux valeurs pré-op, lorsqu'ils reçoivent une dose unique de 5 mg d'apixaban. L'ampleur de la diminution de la Cmax et de l'ASC sera inférieure à celle observée chez les patients atteints de RYGB.

Justification : La modification anatomique du tractus gastro-intestinal réduira immédiatement l'absorption chez tous les patients bariatriques postopératoires. Chez les patients atteints de RYGB, l'intestin grêle atténué et la composition altérée des acides biliaires entraîneront une diminution de l'absorption du médicament, tandis que chez les patients ayant subi une gastrectomie en manchon, une vidange gastrique prolongée peut affecter la pharmacocinétique.

Ces résultats seront importants lors de l'examen de l'utilisation d'apixaban comme option d'anticoagulation orale pour la prophylaxie périopératoire de la TEV dans la population bariatrique, à la fois en milieu hospitalier aigu et après la sortie des patients nécessitant une prophylaxie ou un traitement prolongé de la TEV.

Hypothèse 2c : Après avoir subi une chirurgie bariatrique, les patients à 6, 12 et 18 mois postopératoires auront une augmentation de la Cmax et de l'ASC, par rapport aux valeurs préopératoires, lorsqu'ils reçoivent une dose unique de 5 mg d'apixaban.

Hypothèse 2d : Après avoir subi un RYGB, les patients à 6, 12 et 18 mois postopératoires auront une plus grande augmentation de la Cmax et de l'ASC, par rapport aux valeurs préopératoires, que les patients VSG par rapport aux valeurs préopératoires lorsqu'ils reçoivent un seul dose de 5 mg d'apixaban.

Justification : Les patients qui sont de 6 à 18 mois après une chirurgie bariatrique ont généralement une diminution de 30 à 40 % de leur excès de poids. Cette diminution du poids corporel réduit le volume de distribution du médicament, affectant potentiellement la Cmax. Les résultats de l'étude de phase 1 publiée sur l'apixaban ont révélé que l'exposition à une dose d'apixaban était inversement proportionnelle au poids corporel. Par conséquent, les investigateurs doivent s'attendre à des taux plasmatiques d'apixaban plus élevés chez les patients qui sont de 6 à 18 mois après la chirurgie bariatrique par rapport aux valeurs préopératoires.

Résultats de l'étude de phase I (3,4) Une étude ouverte, à groupes parallèles, non randomisée et à dose unique chez des sujets sains de sexe masculin et féminin a été menée pour évaluer les effets du poids corporel sur la pharmacocinétique d'un seul 10 mg d'apixaban. Après le dépistage, les patients ont été inscrits dans l'un des trois groupes : faible poids corporel (≤ 50 kg, N = 18), poids corporel normal (65 - 85 kg, N = 18) ou poids corporel élevé (≥ 120 kg, N = 19).

Par rapport au poids corporel normal :

• Il y a eu une augmentation de 27 % de la Cmax et de 20 % de l'ASC chez les patients de faible poids corporel
• Il y avait une diminution de 31 % de la Cmax et de 23 % de l'ASC chez les patients de poids corporel élevé

L'effet du RYGB par rapport à la sleeve gastrectomie sur la pharmacocinétique à long terme est difficile à prédire en raison des effets opposés d'une plus grande perte de poids avec une absorption réduite chez le patient RYGB.

Ces résultats seront importants lors de l'examen de l'apixaban comme médicament oral pour les patients bariatriques post-opératoires à long terme qui peuvent nécessiter une anticoagulation pour un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde, une fibrillation auriculaire ou des procédures orthopédiques telles que des arthroplasties de la hanche ou du genou. (5, 6)

Objectif spécifique 3 : Mesurer l'effet de l'apixaban sur l'activité du Facteur Xa (dosage chromogénique de l'activité anti-Xa) chez les patients en chirurgie bariatrique en pré-opératoire puis à 1, 6, 12 et 18 mois post-opératoire.

Hypothèse 3a : Malgré les modifications de la pharmacocinétique, la réponse pharmacodynamique (mesurée par un test d'activité anti-Xa chromogénique) ne différera pas de plus de 10 % en comparant la réponse pré-chirurgicale à celle à 1, 6, 12 et 18 mois après l'opération.

Justification : Les modifications de la pharmacocinétique ne doivent pas conduire à une relation concentration-réponse différente dans l'activité anti-Xa chromogénique des patients individuels après l'administration d'apixaban 5 mg. S'il devait y avoir un changement significatif dans la pharmacodynamique, d'autres facteurs dus à l'anatomie altérée ou à une perte de poids substantielle devraient être invoqués pour expliquer cette relation altérée.