Apixaban farmakokinetikk hos bariatriske pasienter (APB) (APB)

Fedme er nå det ledende helseproblemet i det 21. århundre. Vektreduksjon med konservative metoder inkludert kosthold og trening har hatt dårlige suksessrater. Det har vært en betydelig økning i bruken av fedmekirurgi for å gi vedvarende vekttap og dermed en reduksjon i de medisinske komorbiditetene som er forbundet med fedme. Imidlertid, fordi disse prosedyrene kan endre de anatomiske og fysiologiske aspektene ved mage-tarmsystemet, er det en mulighet for endret farmakokinetikk for medisiner, spesielt når de tas oralt. Videre mister pasienter vanligvis alt fra 50 til 75 % av sin estimerte overflødige kroppsmasse omtrent ett til to år etter operasjonen. Dette vellykkede terapeutiske resultatet av operasjonen kan forårsake langsiktige endringer i farmakokinetikken som er uavhengige av eventuelle direkte anatomiske eller fysiologiske endringer indusert av prosedyren.

Leger og kirurger er svært interessert i orale antikoagulantia for denne spesielle pasientpopulasjonen. Til dags dato er det ingen godkjent dosering for den overvektige pasienten (spesielt når man vurderer kirurgisk inngrep som fedmekirurgi). VTE er en av de to viktigste årsakene til sykelighet og dødelighet hos en fedmekirurgisk pasient. I den niende utgaven av Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis guideline publisert av American College of Chest Physicians (1), rapporteres det at praktisk talt alle fedmekirurgiske pasienter har minst en moderat risiko for VTE, med mange pasienter med høy risiko. (2) Tilnærmingen til VTE-profylakse som brukes av de fleste bariatriske kirurger i dag er en kombinasjon av ikke-invasive og farmakologiske teknikker, inkludert sekvensielle kompresjonsenheter, anti-emboliske strømper, antikoagulasjon og tidlig ambulasjon. Tradisjonelt har VTE-profylakse blitt oppnådd med subkutan injeksjon, men med introduksjonen av nye orale antikoagulerende medisiner bruker mange utøvere disse antikoagulantene uten demonstrasjon av effektivitet i denne populasjonen.

Johns Hopkins Center for Bariatric Surgery er interessert i å gjennomføre en farmakokinetisk studie av apixaban (en oral antikoagulant med FDA-godkjenning for bruk av VTE-profylakse og behandling) i den overvektige voksne befolkningen for å avgjøre om fedmekirurgi påvirker apixabaneksponering. Mer interessant ville være å se hvordan dosen kan trenge å endres før- vs. post-bariatrisk kirurgi (dette vil være viktig for leger ettersom flere og flere pasienter gjennomgår denne prosedyren over hele verden og mange kan trenge antikoagulasjon i deres fremtidige helsetjenester).

Spesifikt mål 1: Å bestemme farmakokinetikken til apiksaban hos overvektige pasienter som skal gjennomgå fedmekirurgi med en kroppsmasseindeks (BMI) på 35 kg/m2 eller høyere.

Hypotese 1a: Overvektige pasienter før bariatrisk kirurgisk inngrep, sammenlignet med normalvekts historiske kontroller, vil ha en reduksjon i både Cmax og arealet under kurven (AUC) når de gis en enkeltdose på 5 mg apixaban.

Spesifikt mål 2: Å bestemme farmakokinetikken til apixaban hos en bariatrisk kirurgisk pasient som har gjennomgått Roux-en Y gastrisk bypass (RYGB) eller Vertical Sleeve Gastrectomy (VSG) 1, 6, 12 og 18 måneder etter operasjon.

Hypotese 2a: Pasienter som nylig har gjennomgått RYGB-operasjon (1 måned post-op) vil ha en reduksjon i både Cmax og AUC, i forhold til pre-op-verdier, når de gis en enkeltdose på 5 mg apixaban.

Hypotese 2b: Pasienter som nylig har gjennomgått VSG-kirurgi (1 måned etter operasjon) vil ha en reduksjon i både Cmax og AUC, i forhold til pre-op verdier, når de gis en enkeltdose på 5 mg apixaban. Størrelsen på reduksjonen i Cmax og AUC vil være mindre enn det som sees hos RYGB-pasienter.

Begrunnelse: Anatomisk endring av GI-kanalen vil umiddelbart redusere absorpsjonen hos alle postoperative bariatriske pasienter. Hos RYGB-pasienter vil svekket tynntarm og endret gallesyresammensetning føre til redusert absorpsjon av stoffet, mens hos pasienter med ermet gastrectomy kan forlenget gastrisk tømming påvirke farmakokinetikken.

Disse funnene vil være viktige når man vurderer bruk av apiksaban som et oralt antikoagulasjonsalternativ for perioperativ VTE-profylakse i den bariatriske populasjonen, både i akutt sykehus og etter utskrivning hos pasienter som trenger utvidet VTE-profylakse eller behandling.

Hypotese 2c: Etter å ha gjennomgått fedmekirurgi, vil pasienter 6, 12 og 18 måneder etter operasjon ha en økning i Cmax og AUC, i forhold til pre-op verdier, når de gis en enkeltdose på 5 mg apixaban.

Hypotese 2d: Etter å ha gjennomgått RYGB, vil pasienter 6, 12 og 18 måneder etter operasjon ha en større økning i både Cmax og AUC, i forhold til pre-op-verdier, enn VSG-pasienter i forhold til pre-op-verdier når de gis en enkelt dose på 5 mg apixaban.

Begrunnelse: Pasienter som er 6 til 18 måneder etter bariatrisk kirurgi har generelt en 30-40 % reduksjon i overflødig kroppsvekt. Denne reduksjonen i kroppsvekt reduserer distribusjonsvolumet av legemidlet, og kan potensielt påvirke Cmax. Resultatene fra den publiserte fase 1 apixaban-studien fant at eksponering for en dose apixaban var omvendt relatert til kroppsvekt. Derfor bør etterforskerne forvente høyere plasmanivåer av apiksaban hos pasienter som er 6 til 18 måneder etter bariatrisk kirurgi sammenlignet med pre-op-verdier.

Funn av fase I-studien (3,4) En åpen, parallell-gruppe, ikke-randomisert, enkeltdosestudie på friske mannlige og kvinnelige forsøkspersoner ble utført for å vurdere effekten av kroppsvekt på farmakokinetikken til en enkelt 10. mg dose apixaban. Etter screening ble pasienter inkludert i en av tre grupper: lav kroppsvekt (≤50 kg, N=18), normal kroppsvekt (65-85 kg, N=18) eller høy kroppsvekt (≥120 kg, N=19).

Sammenlignet med normal kroppsvekt:

• Det var en 27 % økning i Cmax og 20 % økning i AUC hos pasienter med lav kroppsvekt
• Det var en 31 % reduksjon i Cmax og 23 % reduksjon i AUC hos pasienter med høy kroppsvekt

Effekten av RYGB vs. sleeve gastrectomy på langsiktig farmakokinetikk er vanskelig å forutsi på grunn av de motsatte effektene av større vekttap med redusert absorpsjon hos RYGB-pasienten.

Disse funnene vil være viktige når man vurderer apiksaban som et oralt medikament for langsiktige post-op bariatriske pasienter som kan trenge antikoagulasjon for slag, hjerteinfarkt, atrieflimmer eller ortopediske prosedyrer som hofte- eller kneprotese. (5, 6)

Spesifikt mål 3: Å måle effekten av apiksaban på faktor Xa-aktivitet (kromogen anti-Xa-aktivitetsanalyse) hos fedmekirurgiske pasienter preoperativt og deretter 1, 6, 12 og 18 måneder postoperativt.

Hypotese 3a: Til tross for endringene i farmakokinetikken, vil den farmakodynamiske responsen (målt med en kromogen anti-Xa-aktivitetsanalyse) ikke avvike med mer enn 10 % ved å sammenligne pre-kirurgisk respons med den etter 1, 6, 12 og 18 måneder etter operasjonen.

Begrunnelse: Endringene i farmakokinetikken bør ikke føre til et annet konsentrasjon-responsforhold i den kromogene anti-Xa-aktiviteten til individuelle pasienter etter dosering med apiksaban 5 mg. Hvis det skulle være en betydelig endring i farmakodynamikken, ville andre faktorer på grunn av den endrede anatomien eller betydelig vekttap måtte påberopes for å forklare det endrede forholdet.