Apixabans farmakokinetik hos bariatriska patienter (APB) (APB)

Fetma är nu 2000-talets ledande hälsoproblem. Viktminskning med konservativa metoder inklusive kost och träning har haft dåliga framgångar. Det har skett en avsevärd ökning av användningen av bariatrisk kirurgi för att ge varaktig viktminskning och därmed en minskning av de medicinska komorbiditeter som är förknippade med fetma. Men eftersom dessa procedurer kan förändra de anatomiska och fysiologiska aspekterna av det gastrointestinala systemet, finns det en möjlighet till förändrad farmakokinetik för mediciner, särskilt när de tas oralt. Dessutom förlorar patienter vanligtvis allt från 50 till 75 % av sin beräknade överskottsmassa ungefär ett till två år efter operationen. Detta framgångsrika terapeutiska resultat av operationen kan orsaka långsiktiga förändringar i farmakokinetiken som är oberoende av alla direkta anatomiska eller fysiologiska förändringar som induceras av proceduren.

Läkare och kirurger är mycket intresserade av orala antikoagulantia för denna speciella patientpopulation. Hittills finns det ingen godkänd dosering för den överviktiga patienten (särskilt när man överväger kirurgiska ingrepp såsom bariatrisk kirurgi). VTE är en av de två främsta orsakerna till sjuklighet och mortalitet hos en bariatrisk kirurgisk patient. I den nionde upplagan av riktlinjerna för antitrombotisk terapi och förebyggande av tromboser som publicerats av American College of Chest Physicians (1), rapporteras att praktiskt taget alla bariatriska kirurgiska patienter har minst en måttlig risk för VTE, med många patienter med hög risk. (2) Tillvägagångssättet för VTE-profylax som används av de flesta bariatriska kirurger idag är en kombination av icke-invasiva och farmakologiska tekniker, inklusive sekventiell kompressionsutrustning, anti-emboliska strumpor, antikoagulering och tidig ambulation. Traditionellt har VTE-profylax åstadkommits med subkutan injektion, men med introduktionen av nya orala antikoagulantia använder många läkare dessa antikoagulantia utan att visa effektivitet i denna population.

Johns Hopkins Center for Bariatric Surgery är intresserade av att genomföra en farmakokinetisk studie av apixaban (ett oralt antikoagulant med FDA-godkännande för användning av VTE-profylax och behandling) i den överviktiga vuxna befolkningen för att avgöra om bariatrisk kirurgi påverkar exponeringen av apixaban. Mer intressant skulle vara att se hur dosen kan behöva ändras före och efter bariatrisk operation (detta kommer att vara viktigt för läkare eftersom fler och fler patienter genomgår denna procedur över hela världen och många kan behöva antikoagulering i sin framtida sjukvård).

Specifikt mål 1: Att bestämma farmakokinetiken för apixaban hos överviktiga patienter som är planerade att genomgå bariatrisk operation med ett kroppsmassaindex (BMI) på 35 kg/m2 eller högre.

Hypotes 1a: Överviktiga patienter före bariatrisk kirurgi, jämfört med normalviktiga historiska kontroller, kommer att ha en minskning av både Cmax och area under kurvan (AUC) när de ges en engångsdos på 5 mg apixaban.

Specifikt mål 2: Att bestämma farmakokinetiken för apixaban hos en bariatrisk kirurgisk patient som har genomgått Roux-en Y gastric bypass (RYGB) eller Vertical Sleeve Gastrectomy (VSG) 1, 6, 12 och 18 månader efter operation.

Hypotes 2a: Patienter som nyligen har genomgått RYGB-operation (1 månad efter operation) kommer att få en minskning av både Cmax och AUC, i förhållande till pre-op-värden, när de ges en engångsdos på 5 mg apixaban.

Hypotes 2b: Patienter som nyligen har genomgått VSG-operation (1 månad efter operation) kommer att få en minskning av både Cmax och AUC, i förhållande till pre-op-värden, när de ges en engångsdos på 5 mg apixaban. Storleken på minskningen av Cmax och AUC kommer att vara mindre än den som ses hos RYGB-patienter.

Motivering: Anatomisk förändring av mag-tarmkanalen kommer omedelbart att minska absorptionen hos alla postoperativa bariatriska patienter. Hos RYGB-patienter kommer den försvagade tunntarmen och förändrade gallsyrasammansättningen att leda till minskad absorption av läkemedlet, medan förlängd gastrisk tömning kan påverka farmakokinetiken hos patienter med ärmgastrektomi.

Dessa fynd kommer att vara viktiga när man överväger användningen av apixaban som ett oralt antikoagulerande alternativ för perioperativ VTE-profylax i den bariatriska populationen, både i den akuta sjukhusmiljön och efter utskrivning hos patienter som behöver utökad VTE-profylax eller behandling.

Hypotes 2c: Efter att ha genomgått bariatrisk operation kommer patienter 6, 12 och 18 månader efter operation att ha en ökning av Cmax och AUC, i förhållande till pre-op-värden, när de ges en engångsdos på 5 mg apixaban.

Hypotes 2d: Efter att ha genomgått RYGB kommer patienter 6, 12 och 18 månader efter operation att ha en större ökning av både Cmax och AUC, i förhållande till pre-op-värden, än VSG-patienter i förhållande till pre-op-värden när de ges en enda dos på 5 mg apixaban.

Motivering: Patienter som är 6 till 18 månader efter bariatrisk operation har i allmänhet en 30-40% minskning av övervikt. Denna minskning av kroppsvikt minskar distributionsvolymen av läkemedlet, vilket kan påverka Cmax. Resultaten av den publicerade fas 1-studien med apixaban visade att exponering för en dos av apixaban var omvänt relaterad till kroppsvikten. Därför bör utredarna förvänta sig högre plasmanivåer av apixaban hos patienter som är 6 till 18 månader efter bariatrisk operation jämfört med pre-op-värden.

Resultaten av fas I-studien (3,4) En öppen, parallellgrupps, icke-randomiserad, singeldosstudie på friska manliga och kvinnliga försökspersoner genomfördes för att bedöma effekterna av kroppsvikt på farmakokinetiken för en enstaka 10 mg dos av apixaban. Efter screening inkluderades patienter i en av tre grupper: låg kroppsvikt (≤50 kg, N=18), normal kroppsvikt (65-85 kg, N=18) eller hög kroppsvikt (≥120 kg, N=19).

Jämfört med normal kroppsvikt:

• Det var en 27% ökning av Cmax och 20% ökning av AUC hos patienter med låg kroppsvikt
• Det var en 31 % minskning av Cmax och 23 % minskning av AUC hos patienter med hög kroppsvikt

Effekten av RYGB vs. sleeve gastrectomy på långtidsfarmakokinetiken är svår att förutsäga på grund av de motsatta effekterna av större viktminskning med minskad absorption hos RYGB-patienten.

Dessa fynd kommer att vara viktiga när man överväger apixaban som ett oralt läkemedel för långvariga postoperativa bariatriska patienter som kan behöva antikoagulering för stroke, hjärtinfarkt, förmaksflimmer eller ortopediska procedurer såsom höft- eller knäproteser. (5, 6)

Specifikt mål 3: Att mäta effekten av apixaban på faktor Xa-aktivitet (kromogen anti-Xa-aktivitetsanalys) hos bariatriska kirurgiska patienter preoperativt sedan 1, 6, 12 och 18 månader efter operationen.

Hypotes 3a: Trots förändringarna i farmakokinetiken kommer det farmakodynamiska svaret (mätt med en kromogen anti-Xa-aktivitetsanalys) inte att skilja sig med mer än 10 % när man jämför det förkirurgiska svaret med det efter 1, 6, 12 och 18 månader efter operationen.

Motivering: Förändringarna i farmakokinetiken bör inte leda till ett annat koncentration-svarssamband i den kromogena anti-Xa-aktiviteten hos enskilda patienter efter dosering med apixaban 5 mg. Om det skulle ske en betydande förändring i farmakodynamiken, skulle andra faktorer på grund av den förändrade anatomin eller betydande viktminskning behöva åberopas för att förklara det förändrade förhållandet.