Pharmakokinetik von Apixaban bei bariatrischen Patienten (APB) (APB)

Adipositas ist heute das führende Gesundheitsproblem des 21. Jahrhunderts. Die Gewichtsreduktion durch konservative Methoden, einschließlich Diät und Bewegung, hatte schlechte Erfolgsraten. Adipositas-Chirurgie hat einen erheblichen Anstieg zur nachhaltigen Gewichtsabnahme und damit zur Verringerung der mit Adipositas einhergehenden medizinischen Komorbiditäten erfahren. Da diese Verfahren jedoch die anatomischen und physiologischen Aspekte des Magen-Darm-Systems verändern können, besteht die Möglichkeit einer veränderten Pharmakokinetik von Medikamenten, insbesondere bei oraler Einnahme. Darüber hinaus verlieren Patienten etwa ein bis zwei Jahre nach der Operation typischerweise zwischen 50 und 75 % ihrer geschätzten überschüssigen Körpermasse. Dieses erfolgreiche therapeutische Ergebnis der Operation kann langfristige Veränderungen der Pharmakokinetik verursachen, die unabhängig von direkten anatomischen oder physiologischen Veränderungen sind, die durch das Verfahren hervorgerufen werden.

Ärzte und Chirurgen haben großes Interesse an oralen Antikoagulanzien für diese spezielle Patientengruppe. Bis heute gibt es keine zugelassene Dosierung für adipöse Patienten (insbesondere wenn ein chirurgischer Eingriff wie bariatrische Chirurgie in Betracht gezogen wird). VTE ist eine der zwei Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei bariatrischen chirurgischen Patienten. In der neunten Ausgabe der vom American College of Chest Physicians (1) herausgegebenen Leitlinie Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis wird berichtet, dass praktisch alle Patienten mit bariatrischer Chirurgie ein mindestens mäßiges VTE-Risiko haben, wobei viele Patienten ein hohes Risiko haben. (2) Der Ansatz zur VTE-Prophylaxe, der heute von den meisten bariatrischen Chirurgen verwendet wird, ist eine Kombination aus nicht-invasiven und pharmakologischen Techniken, einschließlich sequenzieller Kompressionsgeräte, antiembolischer Strümpfe, Antikoagulation und frühzeitiger Gehfähigkeit. Herkömmlicherweise wurde die VTE-Prophylaxe mit subkutaner Injektion durchgeführt, aber mit der Einführung neuer oraler Antikoagulanzien verwenden viele Ärzte diese Antikoagulanzien, ohne dass die Wirksamkeit in dieser Population nachgewiesen wurde.

Das Johns Hopkins Center for Bariatric Surgery ist an der Durchführung einer pharmakokinetischen Studie mit Apixaban (einem oralen Antikoagulans mit FDA-Zulassung zur VTE-Prophylaxe und -Behandlung) bei übergewichtigen Erwachsenen interessiert, um festzustellen, ob bariatrische Operationen die Apixaban-Exposition beeinflussen. Interessanter wäre zu sehen, wie sich die Dosis möglicherweise vor und nach einer bariatrischen Operation ändern muss (dies wird für Ärzte wichtig sein, da sich weltweit immer mehr Patienten diesem Verfahren unterziehen und viele in ihrer zukünftigen Gesundheitsversorgung möglicherweise eine Antikoagulation benötigen).

Spezifisches Ziel 1: Bestimmung der Pharmakokinetik von Apixaban bei adipösen Patienten, bei denen eine bariatrische Operation mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 35 kg/m2 oder mehr geplant ist.

Hypothese 1a: Adipöse Patienten vor einem bariatrischen chirurgischen Eingriff weisen im Vergleich zu Kontrollpersonen mit normalem Gewicht eine Verringerung sowohl der Cmax als auch der Fläche unter der Kurve (AUC) auf, wenn sie eine Einzeldosis von 5 mg Apixaban erhalten.

Spezifisches Ziel 2: Bestimmung der Pharmakokinetik von Apixaban bei bariatrisch chirurgischen Patienten, die sich einem Roux-en-Y-Magenbypass (RYGB) oder einer vertikalen Schlauchgastrektomie (VSG) 1, 6, 12 und 18 Monate nach der Operation unterzogen haben.

Hypothese 2a: Bei Patienten, die sich kürzlich einer RYGB-Operation (1 Monat postoperativ) unterzogen haben, wird es bei Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban zu einer Abnahme sowohl der Cmax als auch der AUC im Vergleich zu den präoperativen Werten kommen.

Hypothese 2b: Bei Patienten, die sich kürzlich einer VSG-Operation (1 Monat postoperativ) unterzogen haben, wird es bei Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban zu einer Abnahme sowohl der Cmax als auch der AUC im Vergleich zu den präoperativen Werten kommen. Das Ausmaß der Abnahme von Cmax und AUC wird geringer sein als bei RYGB-Patienten.

Begründung: Anatomische Veränderungen des Gastrointestinaltrakts werden die Resorption bei allen postoperativen bariatrischen Patienten sofort reduzieren. Bei RYGB-Patienten führen der abgeschwächte Dünndarm und die veränderte Zusammensetzung der Gallensäure zu einer verringerten Resorption des Arzneimittels, während bei Patienten mit Schlauchmagen eine verlängerte Magenentleerung die Pharmakokinetik beeinflussen kann.

Diese Ergebnisse werden wichtig sein, wenn die Verwendung von Apixaban als orale Antikoagulationsoption für die perioperative VTE-Prophylaxe bei bariatrischen Patienten in Betracht gezogen wird, sowohl im Akutkrankenhaus als auch nach der Entlassung bei Patienten, die eine verlängerte VTE-Prophylaxe oder -Behandlung benötigen.

Hypothese 2c: Nach einer Adipositaschirurgie werden Patienten 6, 12 und 18 Monate nach der Operation einen Anstieg von Cmax und AUC im Vergleich zu den Werten vor der Operation aufweisen, wenn sie eine Einzeldosis von 5 mg Apixaban erhalten.

Hypothese 2d: Nach einer RYGB haben Patienten 6, 12 und 18 Monate postoperativ einen größeren Anstieg sowohl von Cmax als auch von AUC im Vergleich zu den präoperativen Werten als VSG-Patienten im Vergleich zu den präoperativen Werten, wenn sie eine Einzelgabe erhalten Dosis von 5 mg Apixaban.

Begründung: Bei Patienten, die 6 bis 18 Monate nach einer bariatrischen Operation sind, ist das Übergewicht im Allgemeinen um 30–40 % geringer. Diese Abnahme des Körpergewichts reduziert das Verteilungsvolumen des Arzneimittels und beeinflusst möglicherweise Cmax. Die Ergebnisse der veröffentlichten Phase-1-Studie zu Apixaban ergaben, dass die Exposition gegenüber einer Apixaban-Dosis in umgekehrter Beziehung zum Körpergewicht stand. Daher sollten die Prüfärzte höhere Plasmaspiegel von Apixaban bei Patienten erwarten, die 6 bis 18 Monate nach der bariatrischen Operation im Vergleich zu präoperativen Werten sind.

Ergebnisse der Phase-I-Studie (3,4) Eine unverblindete, nicht randomisierte Parallelgruppen-Einzeldosisstudie an gesunden männlichen und weiblichen Probanden wurde durchgeführt, um die Auswirkungen des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik einer einzelnen 10 zu bewerten mg Dosis von Apixaban. Nach dem Screening wurden die Patienten in eine von drei Gruppen aufgenommen: niedriges Körpergewicht (≤ 50 kg, N = 18), normales Körpergewicht (65–85 kg, N = 18) oder hohes Körpergewicht (≥ 120 kg, N = 19).

Im Vergleich zum normalen Körpergewicht:

• Bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht kam es zu einem Anstieg der Cmax um 27 % und der AUC um 20 %
• Bei Patienten mit hohem Körpergewicht kam es zu einer Abnahme der Cmax um 31 % und der AUC um 23 %

Die Wirkung von RYGB vs. Sleeve-Gastrektomie auf die Langzeit-Pharmakokinetik ist aufgrund der gegensätzlichen Wirkungen eines stärkeren Gewichtsverlusts bei reduzierter Resorption bei RYGB-Patienten schwer vorherzusagen.

Diese Ergebnisse werden wichtig sein, wenn Apixaban als orales Medikament für bariatrische Langzeitpatienten nach der Operation in Betracht gezogen wird, die möglicherweise eine Antikoagulation bei Schlaganfall, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern oder orthopädischen Eingriffen wie Hüft- oder Kniegelenkersatz benötigen. (5, 6)

Spezifisches Ziel 3: Messung der Wirkung von Apixaban auf die Faktor-Xa-Aktivität (chromogener Anti-Xa-Aktivitätsassay) bei bariatrischen chirurgischen Patienten präoperativ und 1, 6, 12 und 18 Monate postoperativ.

Hypothese 3a: Trotz der Veränderungen in der Pharmakokinetik unterscheidet sich die pharmakodynamische Reaktion (gemessen mit einem chromogenen Anti-Xa-Aktivitätsassay) um nicht mehr als 10 % im Vergleich zur präoperativen Reaktion zu der nach 1, 6, 12 und 18 Monaten nach der Operation.

Begründung: Die Veränderungen der Pharmakokinetik sollten nicht zu einer unterschiedlichen Konzentrations-Wirkungs-Beziehung der chromogenen Anti-Xa-Aktivität bei einzelnen Patienten nach Gabe von Apixaban 5 mg führen. Sollte es zu einer signifikanten Änderung der Pharmakodynamik kommen, müssten andere Faktoren aufgrund der veränderten Anatomie oder des erheblichen Gewichtsverlusts herangezogen werden, um diese veränderte Beziehung zu erklären.