Farmacocinética de apixabán en pacientes bariátricos (APB) (APB)

La obesidad es ahora el principal problema de salud del siglo XXI. La reducción de peso mediante métodos conservadores que incluyen dieta y ejercicio ha tenido bajas tasas de éxito. Ha habido un aumento sustancial en el uso de la cirugía bariátrica para proporcionar una pérdida de peso sostenida y, por lo tanto, una reducción de las comorbilidades médicas asociadas con la obesidad. Sin embargo, debido a que estos procedimientos pueden alterar los aspectos anatómicos y fisiológicos del sistema gastrointestinal, existe la posibilidad de alterar la farmacocinética de los medicamentos, particularmente cuando se toman por vía oral. Además, los pacientes suelen perder entre el 50 y el 75 % del exceso de masa corporal estimado aproximadamente uno o dos años después de la cirugía. Este resultado terapéutico exitoso de la cirugía puede estar causando cambios a largo plazo en la farmacocinética que son independientes de cualquier cambio anatómico o fisiológico directo inducido por el procedimiento.

Los médicos y cirujanos están muy interesados ​​en los anticoagulantes orales para esta población especial de pacientes. Hasta la fecha, no existe una dosificación aprobada para el paciente obeso (especialmente cuando se considera una intervención quirúrgica como la cirugía bariátrica). El TEV es una de las dos principales causas de morbilidad y mortalidad en el paciente de cirugía bariátrica. En la novena edición de la guía de terapia antitrombótica y prevención de la trombosis publicada por el American College of Chest Physicians (1), se informa que prácticamente todos los pacientes de cirugía bariátrica tienen al menos un riesgo moderado de TEV, con muchos pacientes en alto riesgo. (2) El enfoque de la profilaxis de TEV que utilizan la mayoría de los cirujanos bariátricos en la actualidad es una combinación de técnicas no invasivas y farmacológicas, que incluyen dispositivos de compresión secuencial, medias antiembólicas, anticoagulación y deambulación temprana. Tradicionalmente, la profilaxis de TEV se ha logrado con inyección subcutánea; sin embargo, con la introducción de nuevos medicamentos anticoagulantes orales, muchos médicos están usando estos anticoagulantes sin demostración de efectividad en esta población.

El Centro Johns Hopkins de Cirugía Bariátrica está interesado en realizar un estudio farmacocinético de apixaban (un anticoagulante oral con aprobación de la FDA para el uso de profilaxis y tratamiento de TEV) en la población adulta obesa para determinar si la cirugía bariátrica influye en la exposición a apixaban. Más interesante sería ver cómo puede ser necesario cambiar la dosis antes y después de la cirugía bariátrica (esto será importante para los médicos, ya que cada vez más pacientes se someten a este procedimiento en todo el mundo y muchos pueden necesitar anticoagulación en su atención médica futura).

Objetivo específico 1: Determinar la farmacocinética de apixabán en pacientes obesos programados para cirugía bariátrica con un índice de masa corporal (IMC) de 35 kg/m2 o superior.

Hipótesis 1a: Los pacientes obesos antes de la intervención quirúrgica bariátrica, en comparación con los controles históricos de peso normal, tendrán una disminución tanto en la Cmax como en el área bajo la curva (AUC) cuando se les administre una dosis única de 5 mg de apixabán.

Objetivo específico 2: Determinar la farmacocinética de apixabán en el paciente de cirugía bariátrica que se ha sometido a un bypass gástrico en Y de Roux (BGYR) o a una gastrectomía en manga vertical (VSG) a los 1, 6, 12 y 18 meses después de la operación.

Hipótesis 2a: los pacientes que se han sometido recientemente a una cirugía de BGYR (1 mes después de la operación) tendrán una disminución tanto en la Cmax como en el AUC, en relación con los valores preoperatorios, cuando se les administre una dosis única de 5 mg de apixabán.

Hipótesis 2b: Los pacientes que se han sometido recientemente a una cirugía VSG (1 mes después de la operación) tendrán una disminución tanto en la Cmax como en el AUC, en relación con los valores preoperatorios, cuando se les administre una dosis única de 5 mg de apixabán. La magnitud de la disminución de Cmax y AUC será menor que la observada en pacientes con RYGB.

Justificación: La alteración anatómica del tracto GI reducirá inmediatamente la absorción en todos los pacientes bariátricos posoperatorios. En pacientes con BGYR, el intestino delgado atenuado y la composición alterada de ácidos biliares conducirán a una menor absorción del fármaco, mientras que en pacientes con gastrectomía en manga, el vaciamiento gástrico prolongado puede afectar la farmacocinética.

Estos hallazgos serán importantes al considerar el uso de apixabán como una opción de anticoagulación oral para la profilaxis perioperatoria de TEV en la población bariátrica, tanto en el entorno hospitalario agudo como después del alta en pacientes que requieren profilaxis o tratamiento prolongado de TEV.

Hipótesis 2c: después de someterse a una cirugía bariátrica, los pacientes a los 6, 12 y 18 meses después de la operación tendrán un aumento en la Cmax y el AUC, en relación con los valores preoperatorios, cuando se les administre una dosis única de 5 mg de apixaban.

Hipótesis 2d: Después de someterse a RYGB, los pacientes a los 6, 12 y 18 meses después de la operación tendrán un mayor aumento tanto en la Cmax como en el AUC, en relación con los valores preoperatorios, que los pacientes con VSG en relación con los valores preoperatorios cuando se les administra una sola dosis. dosis de 5 mg de apixabán.

Justificación: los pacientes que tienen entre 6 y 18 meses después de la cirugía bariátrica generalmente tienen una disminución del 30-40 % en el exceso de peso corporal. Esta disminución del peso corporal reduce el volumen de distribución del fármaco, lo que podría afectar a la Cmax. Los resultados del estudio publicado de Fase 1 de apixaban encontraron que la exposición a una dosis de apixaban estaba inversamente relacionada con el peso corporal. Por lo tanto, los investigadores deben esperar niveles plasmáticos más altos de apixabán en pacientes de 6 a 18 meses después de la cirugía bariátrica en comparación con los valores preoperatorios.

Hallazgos del estudio de Fase I (3,4) Se realizó un estudio abierto, de grupos paralelos, no aleatorizado, de dosis única en hombres y mujeres sanos para evaluar los efectos del peso corporal en la farmacocinética de un solo 10 mg de dosis de apixabán. Después de la selección, los pacientes se inscribieron en uno de tres grupos: peso corporal bajo (≤50 kg, N=18), peso corporal normal (65-85 kg, N=18) o peso corporal alto (≥120 kg, N=19).

En comparación con el peso corporal normal:

• Hubo un aumento del 27 % en la Cmax y un aumento del 20 % en el AUC en pacientes con bajo peso corporal
• Hubo una disminución del 31 % en la Cmax y una disminución del 23 % en el AUC en pacientes con peso corporal alto

El efecto de la RYGB frente a la gastrectomía en manga sobre la farmacocinética a largo plazo es difícil de predecir debido a los efectos opuestos de una mayor pérdida de peso con una absorción reducida en el paciente con RYGB.

Estos hallazgos serán importantes cuando se considere apixaban como un medicamento oral para pacientes bariátricos postoperatorios a largo plazo que pueden requerir anticoagulación por accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, fibrilación auricular o procedimientos ortopédicos como reemplazos de cadera o rodilla. (5, 6)

Objetivo específico 3: Medir el efecto de apixabán sobre la actividad del factor Xa (ensayo cromogénico de actividad anti-Xa) en pacientes de cirugía bariátrica antes de la operación y luego a los 1, 6, 12 y 18 meses después de la operación.

Hipótesis 3a: a pesar de los cambios en la farmacocinética, la respuesta farmacodinámica (medida con un ensayo cromogénico de actividad anti-Xa) no diferirá en más del 10 % al comparar la respuesta prequirúrgica con la de 1, 6, 12 y 18 meses después de cirugía.

Justificación: Los cambios en la farmacocinética no deberían dar lugar a una relación concentración-respuesta diferente en la actividad cromogénica anti-Xa de pacientes individuales después de la administración de apixaban 5 mg. Si hubiera un cambio significativo en la farmacodinámica, sería necesario invocar otros factores debido a la anatomía alterada o la pérdida de peso sustancial para explicar esa relación alterada.