Apiksabaanin farmakokinetiikka bariatrisilla potilailla (APB) (APB)

Liikalihavuus on nyt 2000-luvun suurin terveysongelma. Painonpudotus konservatiivisilla menetelmillä, mukaan lukien ruokavaliolla ja liikunnalla, on ollut huono. Bariatristen leikkausten käyttö on lisääntynyt huomattavasti jatkuvan painonpudotuksen aikaansaamiseksi ja siten liikalihavuuteen liittyvien lääketieteellisten sairauksien vähentämisessä. Koska nämä toimenpiteet voivat kuitenkin muuttaa ruoansulatuskanavan anatomisia ja fysiologisia näkökohtia, lääkkeiden farmakokinetiikka saattaa muuttua erityisesti suun kautta otettaessa. Lisäksi potilaat menettävät tyypillisesti missä tahansa 50-75 % arvioidusta ylimääräisestä painostaan ​​noin yhdestä kahteen vuotta leikkauksen jälkeen. Tämä leikkauksen onnistunut terapeuttinen tulos voi aiheuttaa pitkäaikaisia ​​muutoksia farmakokinetiikassa, jotka ovat riippumattomia toimenpiteen aiheuttamista suorista anatomisista tai fysiologisista muutoksista.

Lääkärit ja kirurgit ovat erittäin kiinnostuneita oraalisista antikoagulanteista tälle erityiselle potilasryhmälle. Toistaiseksi lihaville potilaille ei ole hyväksyttyä annostusta (varsinkin kun harkitaan kirurgista toimenpidettä, kuten bariatrista leikkausta). VTE on yksi kahdesta yleisimmästä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syystä bariatrisella kirurgisella potilaalla. American College of Chest Physiciansin (1) julkaiseman Antitrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis -ohjeen yhdeksännessä painoksessa on raportoitu, että käytännössä kaikilla bariatrisilla kirurgisilla potilailla on vähintään kohtalainen laskimotromboembolian riski, ja monilla potilailla on suuri riski. (2) Useimpien bariatristen kirurgien nykyään käyttämä lähestymistapa laskimotromboembolian ennaltaehkäisyyn on ei-invasiivisten ja farmakologisten tekniikoiden yhdistelmä, mukaan lukien peräkkäiset puristuslaitteet, antiemboliset sukat, antikoagulaatio ja varhainen ambulaatio. Perinteisesti laskimotromboembolian ehkäisy on toteutettu ihonalaisella injektiolla, mutta uusien suun kautta otettavien antikoagulanttilääkkeiden käyttöönoton myötä monet lääkärit käyttävät näitä antikoagulantteja ilman, että niiden tehokkuus on osoitettu tässä populaatiossa.

Johns Hopkins Center for Bariatric Surgery on kiinnostunut suorittamaan farmakokineettisen tutkimuksen apiksabaanista (suun kautta otettava antikoagulantti, jolla on FDA:n hyväksyntä VTE:n ehkäisyyn ja hoitoon) lihavilla aikuisväestöllä selvittääkseen, vaikuttaako bariatrinen kirurgia apiksabaanille altistumiseen. Mielenkiintoisempaa olisi nähdä, kuinka annosta saatetaan joutua muuttamaan ennen bariatrista leikkausta (tämä on tärkeää lääkäreille, koska yhä useammat potilaat käyvät läpi tämän toimenpiteen maailmanlaajuisesti ja monet saattavat tarvita antikoagulaatiota tulevassa terveydenhuollossaan).

Erityinen tavoite 1: Määrittää apiksabaanin farmakokinetiikka lihavilla potilailla, joille on määrä tehdä bariatrinen leikkaus ja joiden painoindeksi (BMI) on 35 kg/m2 tai suurempi.

Hypoteesi 1a: Lihavilla potilailla ennen bariatrista kirurgista toimenpidettä verrattuna normaalipainoisiin historiallisiin verrokkeihin sekä Cmax että käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) pienenevät, kun heille annetaan kerta-annos 5 mg apiksabaania.

Erityinen tavoite 2: Määrittää apiksabaanin farmakokinetiikka bariatrisella kirurgisella potilaalla, jolle on tehty Roux-en Y mahalaukun ohitusleikkaus (RYGB) tai pystysuora gastrektomia (VSG) 1, 6, 12 ja 18 kuukauden kuluttua leikkauksesta.

Hypoteesi 2a: Potilailla, joille on äskettäin tehty RYGB-leikkaus (1 kuukausi leikkauksen jälkeen), sekä Cmax- että AUC-arvot pienenevät verrattuna leikkausta edeltäviin arvoihin, kun heille annetaan kerta-annos 5 mg apiksabaania.

Hypoteesi 2b: Potilailla, joille on äskettäin tehty VSG-leikkaus (1 kuukausi leikkauksen jälkeen), sekä Cmax- että AUC-arvot pienenevät verrattuna leikkausta edeltäviin arvoihin, kun heille annetaan kerta-annos 5 mg apiksabaania. Cmax- ja AUC-arvojen laskun suuruus on pienempi kuin RYGB-potilailla.

Perustelut: Ruoansulatuskanavan anatomiset muutokset vähentävät välittömästi imeytymistä kaikilla leikkauksen jälkeisillä bariatrisilla potilailla. RYGB-potilailla ohutsuolen heikentynyt ja muuttunut sappihappokoostumus heikentävät lääkkeen imeytymistä, kun taas hihagastrektomiapotilailla mahalaukun pitkittynyt tyhjeneminen voi vaikuttaa farmakokinetiikkaan.

Nämä löydökset ovat tärkeitä harkittaessa apiksabaanin käyttöä suun kautta otettavana antikoagulanttivaihtoehtona perioperatiivisessa laskimotromboembolian ehkäisyssä bariatrisessa populaatiossa sekä akuutissa sairaalassa että kotiutuksen jälkeen potilailla, jotka tarvitsevat pidennettyä laskimotromboembolian estolääkitystä tai hoitoa.

Hypoteesi 2c: Bariatrisen leikkauksen jälkeen potilailla 6, 12 ja 18 kuukautta leikkauksen jälkeen Cmax- ja AUC-arvot suurenevat verrattuna leikkausta edeltäviin arvoihin, kun heille annetaan 5 mg:n kerta-annos apiksabaania.

Hypoteesi 2d: RYGB:n jälkeen potilailla 6, 12 ja 18 kuukauden kuluttua leikkauksesta sekä Cmax- että AUC-arvot kohoavat enemmän verrattuna leikkausta edeltäviin arvoihin kuin VSG-potilailla verrattuna leikkausta edeltäviin arvoihin, kun heille annetaan yksittäinen 5 mg apiksabaania.

Perustelut: Potilaiden, jotka ovat 6–18 kuukautta bariatrisen leikkauksen jälkeen, ylipaino on yleensä laskenut 30–40 %. Tämä ruumiinpainon lasku pienentää lääkkeen jakautumistilavuutta, mikä saattaa vaikuttaa Cmax:iin. Julkaistun vaiheen 1 apiksabaanitutkimuksen tulokset havaitsivat, että altistuminen apiksabaaniannokselle oli käänteisessä suhteessa ruumiinpainoon. Siksi tutkijoiden pitäisi odottaa korkeampia apiksabaanipitoisuuksia plasmassa potilailla, jotka ovat 6–18 kuukautta bariatrisen leikkauksen jälkeen verrattuna leikkausta edeltäviin arvoihin.

Vaiheen I tutkimuksen havainnot (3, 4) Avoin, rinnakkaisten ryhmien, ei-satunnaistettu, kerta-annostutkimus terveillä miehillä ja naisilla suoritettiin arvioimaan painon vaikutuksia yksittäisen 10:n farmakokinetiikkaan. mg apiksabaania. Seulonnan jälkeen potilaat otettiin mukaan johonkin kolmesta ryhmästä: pieni ruumiinpaino (≤50 kg, N = 18), normaalipaino (65-85 kg, N = 18) tai korkea ruumiinpaino (≥ 120 kg, N = 19).

Normaaliin painoon verrattuna:

• Pienipainoisilla potilailla Cmax nousi 27 % ja AUC 20 %
• Cmax pieneni 31 % ja AUC 23 % potilailla, joilla oli suuri paino

RYGB vs. sleeve gastrectomy vaikutusta pitkän aikavälin farmakokinetiikkaan on vaikea ennustaa, koska suuremmalla painonpudotuksella ja vähentyneellä imeytymisellä on vastakkaisia ​​vaikutuksia RYGB-potilaalla.

Nämä havainnot ovat tärkeitä harkittaessa apiksabaania suun kautta annettavana lääkkeenä pitkäaikaisille leikkauksen jälkeisille bariatrisille potilaille, jotka saattavat tarvita antikoagulaatiota aivohalvauksen, sydäninfarktin, eteisvärinän tai ortopedisten toimenpiteiden, kuten lonkka- tai polven tekonivelleikkauksen, vuoksi. (5, 6)

Erityinen tavoite 3: Mittaa apiksabaanin vaikutus tekijä Xa:n aktiivisuuteen (kromogeeninen anti-Xa-aktiivisuusmääritys) bariatrisilla kirurgisilla potilailla ennen leikkausta ja 1, 6, 12 ja 18 kuukauden kuluttua leikkauksesta.

Hypoteesi 3a: Huolimatta farmakokinetiikan muutoksista, farmakodynaaminen vaste (mitattuna kromogeenisellä anti-Xa-aktiivisuusmäärityksellä) ei eroa enempää kuin 10 %, kun verrataan leikkausta edeltävää vastetta 1, 6, 12 ja 18 kuukauden kohdalla. leikkauksen jälkeen.

Perustelut: Farmakokinetiikkamuutosten ei pitäisi johtaa erilaisiin pitoisuus-vastesuhteisiin yksittäisten potilaiden kromogeenisessa anti-Xa-aktiivisuudessa 5 mg:n apiksabaaniannoksen jälkeen. Jos farmakodynamiikassa tapahtuisi merkittävää muutosta, muut muuttuneesta anatomiasta tai huomattavasta painonpudotuksesta johtuvia tekijöitä olisi vedottava selittämään tämä muuttunut suhde.