肥胖患者 (APB) 中的阿哌沙班药代动力学 (APB)

肥胖现在是 21 世纪的主要健康问题。 通过节食和运动等保守方法减肥的成功率很低。 使用减肥手术来提供持续的体重减轻并因此减少与肥胖相关的医学合并症的情况已经大大增加。 然而，由于这些程序可能会改变胃肠系统的解剖学和生理学方面，因此有可能改变药物的药代动力学，尤其是口服药物时。 此外，患者通常会在手术后大约一到两年内减掉其估计的多余体重的 50% 到 75%。 手术的这种成功治疗结果可能会导致药代动力学的长期变化，这些变化与手术引起的任何直接解剖学或生理学变化无关。

内科医生和外科医生对针对这一特殊患者群体的口服抗凝剂非常感兴趣。 迄今为止，还没有针对肥胖患者的批准剂量（特别是在考虑手术干预时，例如减肥手术）。 VTE 是减肥手术患者发病率和死亡率的两大原因之一。 在美国胸科医师学会发布的第九版《抗血栓治疗和预防血栓形成指南》(1) 中，据报道几乎所有减肥手术患者都至少有中度的 VTE 风险，许多患者处于高危状态。 (2) 今天大多数减肥外科医生使用的预防 VTE 的方法是非侵入性和药物技术的结合，包括顺序加压装置、抗栓塞长袜、抗凝和早期下床活动。 传统上，VTE 预防是通过皮下注射完成的，但是随着新的口服抗凝药物的引入，许多从业者正在使用这些抗凝药物，但并未证明其对该人群的有效性。

约翰霍普金斯减肥手术中心有兴趣在肥胖成人人群中进行阿哌沙班（一种经 FDA 批准用于预防和治疗 VTE 的口服抗凝剂）的药代动力学研究，以确定减肥手术是否影响阿哌沙班暴露。 更有趣的是看看剂量可能需要如何改变减肥手术前和减肥手术后（这对医生来说很重要，因为全世界越来越多的患者接受了这种手术，而且许多患者在未来的医疗保健中可能需要抗凝治疗）。

具体目标 1：确定阿哌沙班在计划进行减肥手术且体重指数 (BMI) 为 35 kg/m2 或更高的肥胖患者中的药代动力学。

假设 1a：与正常体重的历史对照相比，减肥手术干预前的肥胖患者在单次服用 5 mg 阿哌沙班时，Cmax 和曲线下面积 (AUC) 都会降低。

具体目标 2：确定接受 Roux-en Y 胃旁路术 (RYGB) 或垂直袖状胃切除术 (VSG) 的减肥手术患者在术后 1、6、12 和 18 个月时阿哌沙班的药代动力学。

假设 2a：最近接受过 RYGB 手术（术后 1 个月）的患者在给予单剂量 5 mg 阿哌沙班时，相对于术前值，Cmax 和 AUC 都会降低。

假设 2b：最近接受过 VSG 手术（术后 1 个月）的患者在给予单剂量 5 mg 阿哌沙班时，相对于术前值，Cmax 和 AUC 都会降低。 Cmax 和 AUC 的降低幅度将小于 RYGB 患者中所见。

理由：胃肠道的解剖学改变会立即减少所有术后减肥患者的吸收。 在 RYGB 患者中，小肠变弱和胆汁酸成分改变将导致药物吸收减少，而在袖状胃切除术患者中，胃排空时间延长可能会影响药代动力学。

在考虑使用阿哌沙班作为减肥人群围手术期 VTE 预防的口服抗凝选择时，这些发现将很重要，无论是在急性医院环境中还是在需要延长 VTE 预防或治疗的患者出院后。

假设 2c：在接受减肥手术后，患者在术后 6、12 和 18 个月的 Cmax 和 AUC 相对于术前值增加，当给予单剂量 5 mg 阿哌沙班时。

假设 2d：接受 RYGB 治疗后，患者在术后 6、12 和 18 个月的 Cmax 和 AUC 相对于术前值的增加比 VSG 患者相对于术前值的增加更大剂量为 5 mg 阿哌沙班。

理由：减肥手术后 6 至 18 个月的患者通常体重会减少 30-40%。 体重的减少会减少药物的分布容积，从而可能影响 Cmax。 已发表的阿哌沙班 1 期研究结果发现，阿哌沙班剂量与体重呈负相关。 因此，与术前值相比，研究人员应该预计减肥手术后 6 至 18 个月患者的阿哌沙班血浆水平更高。

I 期研究的结果 (3,4) 在健康男性和女性受试者中进行了一项开放标签、平行组、非随机、单剂量研究，以评估体重对单个 10 的药代动力学的影响毫克剂量的阿哌沙班。 筛选后，患者被纳入三组之一：低体重（≤50kg，N=18）、正常体重（65-85kg，N=18）或高体重（≥120kg，N=19）。

与正常体重相比：

• 低体重患者的 Cmax 增加 27%，AUC 增加 20%
• 高体重患者的 Cmax 降低 31%，AUC 降低 23%

很难预测 RYGB 与袖状胃切除术对长期药代动力学的影响，因为 RYGB 患者体重减轻更多，吸收减少。

当考虑将阿哌沙班作为长期术后减肥患者的口服药物时，这些发现将很重要，这些患者可能需要抗凝治疗中风、心肌梗塞、心房颤动或髋关节或膝关节置换等骨科手术。 (5, 6)

具体目标 3：测量阿哌沙班对减肥手术患者术前、术后 1、6、12 和 18 个月的因子 Xa 活性（显色抗 Xa 活性测定）的影响。

假设 3a：尽管药代动力学发生变化，但药效学反应（用显色抗 Xa 活性测定法测量）与术前反应相比，与 1、6、12 和 18 个月时的反应相差不超过 10%手术后。

基本原理：服用阿哌沙班 5 mg 后，药代动力学的变化不应导致个体患者显色抗 Xa 活性的不同浓度-反应关系。 如果药效学发生显着变化，则需要援引由于解剖学改变或体重大幅减轻引起的其他因素来解释这种改变的关系。