Farmacocinética da apixabana em pacientes bariátricos (APB) (APB)

A obesidade é agora o principal problema de saúde do século XXI. A redução de peso por métodos conservadores, incluindo dieta e exercícios, teve taxas de sucesso baixas. Houve um aumento substancial no uso da cirurgia bariátrica para proporcionar perda de peso sustentada e, portanto, uma redução nas comorbidades médicas associadas à obesidade. No entanto, como esses procedimentos podem alterar os aspectos anatômicos e fisiológicos do sistema gastrointestinal, existe a possibilidade de alteração da farmacocinética dos medicamentos, principalmente quando administrados por via oral. Além disso, os pacientes geralmente perdem de 50 a 75% de seu excesso de massa corporal estimado aproximadamente um a dois anos após a cirurgia. Este resultado terapêutico bem-sucedido da cirurgia pode estar causando alterações de longo prazo na farmacocinética que são independentes de quaisquer alterações anatômicas ou fisiológicas diretas induzidas pelo procedimento.

Médicos e cirurgiões estão muito interessados ​​em anticoagulantes orais para essa população especial de pacientes. Até o momento, não há dosagem aprovada para o paciente obeso (especialmente quando se considera a intervenção cirúrgica, como a cirurgia bariátrica). O TEV é uma das duas principais causas de morbidade e mortalidade no paciente cirúrgico bariátrico. Na nona edição da diretriz Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis publicada pelo American College of Chest Physicians (1), é relatado que praticamente todos os pacientes cirúrgicos bariátricos têm pelo menos um risco moderado de TEV, com muitos pacientes de alto risco. (2) A abordagem para profilaxia de TEV usada pela maioria dos cirurgiões bariátricos hoje é uma combinação de técnicas não invasivas e farmacológicas, incluindo dispositivos de compressão sequencial, meias antiembólicas, anticoagulação e deambulação precoce. Tradicionalmente, a profilaxia de TEV tem sido realizada com injeção subcutânea, no entanto, com a introdução de novos medicamentos anticoagulantes orais, muitos profissionais estão usando esses anticoagulantes sem demonstração de eficácia nessa população.

O Johns Hopkins Center for Bariatric Surgery está interessado em realizar um estudo farmacocinético do apixabano (um anticoagulante oral com aprovação da FDA para uso na profilaxia e tratamento de TEV) na população adulta obesa para determinar se a cirurgia bariátrica influencia a exposição ao apixabano. Mais interessante seria ver como a dose pode precisar ser alterada antes e depois da cirurgia bariátrica (isso será importante para os médicos, pois mais e mais pacientes passam por esse procedimento em todo o mundo e muitos podem precisar de anticoagulação em seus cuidados de saúde futuros).

Objetivo Específico 1: Determinar a farmacocinética da apixabana em pacientes obesos agendados para cirurgia bariátrica com índice de massa corporal (IMC) igual ou superior a 35 kg/m2.

Hipótese 1a: Pacientes obesos antes da intervenção cirúrgica bariátrica, em comparação com controles históricos de peso normal, terão uma diminuição tanto na Cmáx quanto na área sob a curva (AUC) quando receberem uma dose única de 5 mg de apixabana.

Objetivo Específico 2: Determinar a farmacocinética da apixabana no paciente cirúrgico bariátrico submetido ao bypass gástrico em Y de Roux (RYGB) ou gastrectomia vertical vertical (VSG) em 1, 6, 12 e 18 meses de pós-operatório.

Hipótese 2a: Pacientes submetidos recentemente à cirurgia de RYGB (1 mês pós-operatório) terão diminuição tanto da Cmáx quanto da AUC, em relação aos valores pré-operatórios, quando receberem dose única de 5 mg de apixabana.

Hipótese 2b: Pacientes submetidos à cirurgia VSG recentemente (1 mês pós-operatório) terão diminuição tanto da Cmáx quanto da AUC, em relação aos valores pré-operatórios, quando receberem dose única de 5 mg de apixabana. A magnitude da diminuição em Cmax e AUC será menor do que a observada em pacientes com RYGB.

Justificativa: A alteração anatômica do trato GI reduzirá imediatamente a absorção em todos os pacientes bariátricos pós-operatórios. Em pacientes com RYGB, o intestino delgado atenuado e a composição alterada dos ácidos biliares levarão à diminuição da absorção da droga, enquanto em pacientes com gastrectomia vertical o esvaziamento gástrico prolongado pode afetar a farmacocinética.

Esses achados serão importantes ao considerar o uso de apixabana como uma opção de anticoagulação oral para profilaxia perioperatória de TEV na população bariátrica, tanto no ambiente hospitalar agudo quanto após a alta em pacientes que necessitam de profilaxia ou tratamento prolongado para TEV.

Hipótese 2c: Após a cirurgia bariátrica, os pacientes com 6, 12 e 18 meses de pós-operatório terão aumento da Cmáx e da AUC, em relação aos valores pré-operatórios, quando receberem dose única de 5 mg de apixabana.

Hipótese 2d: Após serem submetidos a RYGB, os pacientes com 6, 12 e 18 meses de pós-operatório terão um aumento maior tanto na Cmax quanto na AUC, em relação aos valores pré-operatórios, do que os pacientes com VSG em relação aos valores pré-operatórios quando recebem um único dose de 5 mg de apixabana.

Justificativa: Os pacientes que estão de 6 a 18 meses após a cirurgia bariátrica geralmente apresentam uma redução de 30 a 40% no excesso de peso corporal. Esta diminuição no peso corporal reduz o volume de distribuição do fármaco, afetando potencialmente a Cmáx. Os resultados do estudo publicado sobre apixabana de Fase 1 descobriram que a exposição a uma dose de apixabana estava inversamente relacionada ao peso corporal. Portanto, os investigadores devem esperar níveis plasmáticos mais altos de apixabana em pacientes que estão de 6 a 18 meses após a cirurgia bariátrica quando comparados aos valores pré-operatórios.

Resultados do estudo de Fase I (3,4) Um estudo aberto, de grupos paralelos, não randomizado, de dose única em indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino e feminino foi conduzido para avaliar os efeitos do peso corporal na farmacocinética de um único 10 dose mg de apixabana. Após a triagem, os pacientes foram inscritos em um dos três grupos: baixo peso corporal (≤50kg, N=18), peso corporal normal (65-85kg, N=18) ou alto peso corporal (≥120kg, N=19).

Em comparação com o peso corporal normal:

• Houve um aumento de 27% na Cmax e um aumento de 20% na AUC em pacientes com baixo peso corporal
• Houve uma diminuição de 31% na Cmáx e de 23% na AUC em pacientes com alto peso corporal

O efeito de RYGB versus gastrectomia vertical na farmacocinética de longo prazo é difícil de prever devido aos efeitos opostos de maior perda de peso com absorção reduzida no paciente RYGB.

Esses achados serão importantes ao considerar a apixabana como medicação oral para pacientes bariátricos pós-operatórios de longo prazo que podem necessitar de anticoagulação para acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, fibrilação atrial ou procedimentos ortopédicos, como artroplastias de quadril ou joelho. (5, 6)

Objetivo Específico 3: Medir o efeito da apixabana na atividade do Fator Xa (ensaio da atividade anti-Xa cromogênica) em pacientes de cirurgia bariátrica no pré-operatório e 1, 6, 12 e 18 meses após a cirurgia.

Hipótese 3a: Apesar das mudanças na farmacocinética, a resposta farmacodinâmica (medida com um ensaio de atividade cromogênica anti-Xa) não diferirá em mais de 10% na comparação da resposta pré-cirúrgica com a de 1, 6, 12 e 18 meses depois da cirurgia.

Justificativa: As alterações na farmacocinética não devem levar a uma relação concentração-resposta diferente na atividade anti-Xa cromogênica de pacientes individuais após a administração de 5 mg de apixabana. Se houvesse uma mudança significativa na farmacodinâmica, outros fatores devido à anatomia alterada ou perda de peso substancial precisariam ser invocados para explicar essa relação alterada.