Фармакокинетика апиксабана у бариатрических пациентов (APB) (APB)

В настоящее время ожирение является ведущей проблемой здравоохранения 21 века. Снижение веса консервативными методами, включая диету и физические упражнения, имеет низкие показатели успеха. Наблюдается значительное увеличение использования бариатрической хирургии для обеспечения устойчивой потери веса и, таким образом, снижения сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением. Однако, поскольку эти процедуры могут изменить анатомические и физиологические аспекты желудочно-кишечной системы, существует вероятность изменения фармакокинетики лекарств, особенно при пероральном приеме. Кроме того, пациенты обычно теряют от 50 до 75% расчетной избыточной массы тела примерно через один-два года после операции. Этот успешный терапевтический результат операции может вызывать долгосрочные изменения фармакокинетики, которые не зависят от каких-либо прямых анатомических или физиологических изменений, вызванных процедурой.

Врачи и хирурги очень заинтересованы в пероральных антикоагулянтах для этой особой группы пациентов. На сегодняшний день не существует утвержденной дозы для пациентов с ожирением (особенно при рассмотрении вопроса о хирургическом вмешательстве, таком как бариатрическая хирургия). ВТЭ является одной из двух основных причин заболеваемости и смертности у бариатрических хирургических пациентов. В девятом издании руководства по антитромботической терапии и профилактике тромбоза, опубликованном Американским колледжем врачей-пульмонологов (1), сообщается, что практически все бариатрические хирургические пациенты имеют как минимум умеренный риск ВТЭ, причем многие пациенты относятся к группе высокого риска. (2) Подход к профилактике ВТЭ, используемый сегодня большинством бариатрических хирургов, представляет собой комбинацию неинвазивных и фармакологических методов, включая последовательные компрессионные устройства, антиэмболические чулки, антикоагулянтную терапию и раннюю ходьбу. Традиционно профилактика ВТЭ проводилась подкожной инъекцией, однако с появлением новых пероральных антикоагулянтов многие практикующие врачи используют эти антикоагулянты без демонстрации эффективности в этой популяции.

Центр бариатрической хирургии Джона Хопкинса заинтересован в проведении фармакокинетического исследования апиксабана (пероральный антикоагулянт с одобрением FDA для использования для профилактики и лечения ВТЭ) у взрослых с ожирением, чтобы определить, влияет ли бариатрическая хирургия на экспозицию апиксабана. Более интересно было бы посмотреть, как может потребоваться изменение дозы до и после бариатрической операции (это будет важно для врачей, поскольку все больше и больше пациентов проходят эту процедуру во всем мире, и многим может потребоваться антикоагулянтная терапия в будущем).

Конкретная цель 1. Определить фармакокинетику апиксабана у пациентов с ожирением, которым запланирована бариатрическая операция с индексом массы тела (ИМТ) 35 кг/м2 или выше.

Гипотеза 1а. Пациенты с ожирением до бариатрического хирургического вмешательства по сравнению с контрольной группой с нормальным весом в прошлом будут иметь снижение как Cmax, так и площади под кривой (AUC) при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг.

Конкретная цель 2. Определить фармакокинетику апиксабана у бариатрического хирургического пациента, перенесшего Y-шунтирование желудка по Ру (RYGB) или резекцию желудка с вертикальным рукавом (VSG) через 1, 6, 12 и 18 месяцев после операции.

Гипотеза 2а. У пациентов, недавно перенесших операцию RYGB (через 1 месяц после операции), будет наблюдаться снижение как Cmax, так и AUC по сравнению с дооперационными значениями при однократном введении апиксабана в дозе 5 мг.

Гипотеза 2b: у пациентов, недавно перенесших операцию VSG (через 1 месяц после операции), будет наблюдаться снижение как Cmax, так и AUC по сравнению с дооперационными значениями при однократном введении апиксабана в дозе 5 мг. Величина снижения Cmax и AUC будет меньше, чем у пациентов с RYGB.

Обоснование: анатомические изменения желудочно-кишечного тракта немедленно снижают всасывание у всех послеоперационных бариатрических пациентов. У пациентов с RYGB тонкая кишка и измененный состав желчных кислот приведут к снижению всасывания препарата, тогда как у пациентов с рукавной резекцией желудка длительное опорожнение желудка может повлиять на фармакокинетику.

Эти результаты будут важны при рассмотрении вопроса об использовании апиксабана в качестве перорального антикоагулянта для периоперационной профилактики ВТЭ у пациентов с бариатрическими заболеваниями, как в условиях стационара, так и после выписки у пациентов, нуждающихся в расширенной профилактике или лечении ВТЭ.

Гипотеза 2с. После перенесенной бариатрической операции у пациентов через 6, 12 и 18 месяцев после операции будет наблюдаться увеличение Cmax и AUC по сравнению с дооперационными значениями при однократном введении апиксабана в дозе 5 мг.

Гипотеза 2d: после проведения RYGB у пациентов через 6, 12 и 18 месяцев после операции будет большее увеличение как Cmax, так и AUC по сравнению с дооперационными значениями, чем у пациентов с VSG по сравнению с дооперационными значениями при однократном введении. доза 5 мг апиксабана.

Обоснование: пациенты, которым от 6 до 18 месяцев после бариатрической операции, обычно имеют 30-40% снижение избыточной массы тела. Это снижение массы тела уменьшает объем распределения препарата, потенциально влияя на Cmax. Результаты опубликованного исследования апиксабана фазы 1 показали, что воздействие дозы апиксабана обратно пропорционально массе тела. Таким образом, исследователи должны ожидать более высоких уровней апиксабана в плазме крови у пациентов, которым от 6 до 18 месяцев после бариатрической операции, по сравнению с дооперационными значениями.

Результаты исследования I фазы (3,4) В открытом нерандомизированном исследовании с однократной дозой в параллельных группах у здоровых мужчин и женщин было проведено исследование влияния массы тела на фармакокинетику однократного приема 10 мг апиксабана. После скрининга пациенты были включены в одну из трех групп: с низкой массой тела (≤50 кг, N=18), с нормальной массой тела (65-85 кг, N=18) или с высокой массой тела (≥120 кг, N=19).

По сравнению с нормальной массой тела:

• Отмечено увеличение Cmax на 27% и AUC на 20% у пациентов с низкой массой тела.
• Наблюдалось снижение Cmax на 31% и снижение AUC на 23% у пациентов с высокой массой тела.

Влияние RYGB по сравнению с рукавной гастрэктомией на долгосрочную фармакокинетику трудно предсказать из-за противоположных эффектов большей потери веса при сниженной абсорбции у пациентов с RYGB.

Эти результаты будут важны при рассмотрении апиксабана в качестве перорального препарата для пациентов с длительным послеоперационным бариатрическим синдромом, которым может потребоваться антикоагулянтная терапия при инсульте, инфаркте миокарда, мерцательной аритмии или ортопедических процедурах, таких как замена тазобедренного или коленного сустава. (5, 6)

Конкретная цель 3: Измерить влияние апиксабана на активность фактора Ха (анализ хромогенной анти-Ха активности) у бариатрических хирургических пациентов до операции, а затем через 1, 6, 12 и 18 месяцев после операции.

Гипотеза 3а: несмотря на изменения фармакокинетики, фармакодинамический ответ (измеренный с помощью хромогенного анализа активности анти-Ха) не будет отличаться более чем на 10% при сравнении дооперационного ответа с таковым через 1, 6, 12 и 18 месяцев. после операции.

Обоснование: Изменения в фармакокинетике не должны приводить к различному соотношению концентрация-реакция в хромогенной активности анти-Ха у отдельных пациентов после приема апиксабана в дозе 5 мг. Если бы имело место значительное изменение фармакодинамики, для объяснения этой измененной взаимосвязи необходимо было бы привлечь другие факторы, связанные с измененной анатомией или существенной потерей веса.