Farmakokinetyka apiksabanu u pacjentów bariatrycznych (APB) (APB)

Otyłość jest obecnie wiodącym problemem zdrowotnym XXI wieku. Redukcja masy ciała metodami konserwatywnymi, w tym dietą i ćwiczeniami, miała słabe wskaźniki powodzenia. Nastąpił znaczny wzrost wykorzystania chirurgii bariatrycznej w celu zapewnienia trwałej utraty wagi, a tym samym zmniejszenia współistniejących chorób medycznych związanych z otyłością. Ponieważ jednak procedury te mogą zmieniać anatomiczne i fizjologiczne aspekty układu pokarmowego, istnieje możliwość zmiany farmakokinetyki leków, zwłaszcza przyjmowanych doustnie. Co więcej, pacjenci zazwyczaj tracą od 50 do 75% szacowanej nadwyżki masy ciała około jednego do dwóch lat po operacji. Ten pomyślny wynik terapeutyczny operacji może powodować długoterminowe zmiany farmakokinetyki, które są niezależne od jakichkolwiek bezpośrednich zmian anatomicznych lub fizjologicznych wywołanych zabiegiem.

Lekarze i chirurdzy są bardzo zainteresowani doustnymi antykoagulantami dla tej szczególnej populacji pacjentów. Do tej pory nie ma zatwierdzonego dawkowania dla otyłych pacjentów (zwłaszcza przy rozważaniu interwencji chirurgicznej, takiej jak chirurgia bariatryczna). ŻChZZ jest jedną z dwóch głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności u pacjentów poddawanych zabiegom bariatrycznym. W dziewiątym wydaniu wytycznych Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis opublikowanych przez American College of Chest Physicians (1) podano, że praktycznie wszyscy pacjenci po operacjach bariatrycznych mają co najmniej umiarkowane ryzyko wystąpienia ŻChZZ, a u wielu pacjentów ryzyko to jest wysokie. (2) Podejście do profilaktyki ŻChZZ stosowane obecnie przez większość chirurgów bariatrycznych jest połączeniem technik nieinwazyjnych i farmakologicznych, w tym sekwencyjnych urządzeń uciskowych, pończoch przeciwzatorowych, antykoagulacji i wczesnego poruszania się. Tradycyjnie profilaktykę ŻChZZ wykonywano za pomocą wstrzyknięć podskórnych, jednak wraz z wprowadzeniem nowych doustnych leków przeciwzakrzepowych wielu lekarzy stosuje te leki przeciwzakrzepowe bez wykazania skuteczności w tej populacji.

Centrum Chirurgii Bariatrycznej im. Johna Hopkinsa jest zainteresowane przeprowadzeniem badania farmakokinetycznego apiksabanu (doustnego antykoagulantu zatwierdzonego przez FDA do stosowania w profilaktyce i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej) w dorosłej populacji osób otyłych w celu określenia, czy chirurgia bariatryczna wpływa na ekspozycję na apiksaban. Bardziej interesujące byłoby sprawdzenie, jak może zaistnieć potrzeba zmiany dawki przed i po operacji bariatrycznej (będzie to ważne dla lekarzy, ponieważ coraz więcej pacjentów poddawanych jest tej procedurze na całym świecie, a wielu z nich może wymagać leczenia przeciwzakrzepowego w przyszłej opiece zdrowotnej).

Cel szczegółowy 1: Określenie farmakokinetyki apiksabanu u pacjentów otyłych planowanych do operacji bariatrycznej, u których wskaźnik masy ciała (BMI) wynosi 35 kg/m2 lub więcej.

Hipoteza 1a: U otyłych pacjentów przed operacją bariatryczną, w porównaniu z historyczną grupą kontrolną o prawidłowej masie ciała, po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu zarówno Cmax, jak i pole pod krzywą (AUC) wystąpi zmniejszenie.

Cel szczegółowy 2: Określenie farmakokinetyki apiksabanu u pacjenta z chirurgii bariatrycznej po operacji pomostowania żołądka Roux-en Y (RYGB) lub pionowej rękawowej resekcji żołądka (VSG) 1, 6, 12 i 18 miesięcy po operacji.

Hipoteza 2a: Pacjenci, którzy niedawno przeszli operację RYGB (1 miesiąc po operacji), po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu będą wykazywać zmniejszenie zarówno Cmax, jak i AUC w stosunku do wartości sprzed operacji.

Hipoteza 2b: Pacjenci, którzy niedawno przeszli operację VSG (1 miesiąc po operacji), po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu będą mieli zmniejszone zarówno Cmax, jak i AUC, w stosunku do wartości sprzed operacji. Wielkość zmniejszenia Cmax i AUC będzie mniejsza niż obserwowana u pacjentów z RYGB.

Uzasadnienie: Anatomiczna zmiana przewodu pokarmowego natychmiast zmniejszy wchłanianie u wszystkich pacjentów bariatrycznych po operacji. U pacjentów z RYGB atenuacja jelita cienkiego i zmieniony skład kwasów żółciowych prowadzi do zmniejszenia wchłaniania leku, podczas gdy u pacjentów z rękawową resekcją żołądka przedłużone opróżnianie żołądka może wpływać na farmakokinetykę.

Odkrycia te będą ważne przy rozważaniu zastosowania apiksabanu jako doustnej opcji przeciwkrzepliwej w okołooperacyjnej profilaktyce ŻChZZ w populacji bariatrycznej, zarówno w ostrych warunkach szpitalnych, jak i po wypisie u pacjentów wymagających przedłużonej profilaktyki lub leczenia ŻChZZ.

Hipoteza 2c: Po poddaniu się operacji bariatrycznej u pacjentów po 6, 12 i 18 miesiącach po operacji Cmax i AUC po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu wzrosną w stosunku do wartości sprzed operacji.

Hipoteza 2d: Po poddaniu się RYGB pacjenci po 6, 12 i 18 miesiącach po operacji będą mieli większy wzrost zarówno Cmax, jak i AUC, w stosunku do wartości przedoperacyjnych, niż pacjenci z VSG w stosunku do wartości przedoperacyjnych, gdy otrzymają pojedynczy dawka 5 mg apiksabanu.

Uzasadnienie: U pacjentów, którzy są od 6 do 18 miesięcy po operacji bariatrycznej, na ogół występuje 30-40% spadek nadmiernej masy ciała. To zmniejszenie masy ciała zmniejsza objętość dystrybucji leku, potencjalnie wpływając na Cmax. Wyniki opublikowanego badania fazy 1 apiksabanu wykazały, że narażenie na dawkę apiksabanu było odwrotnie proporcjonalne do masy ciała. Dlatego badacze powinni spodziewać się wyższych stężeń apiksabanu w osoczu u pacjentów, którzy są od 6 do 18 miesięcy po operacji bariatrycznej w porównaniu z wartościami przed operacją.

Wyniki badania fazy I (3,4) W celu oceny wpływu masy ciała na farmakokinetykę pojedynczego 10 mg dawki apiksabanu. Po skriningu pacjentów zakwalifikowano do jednej z trzech grup: z niską masą ciała (≤50kg, N=18), z prawidłową masą ciała (65-85kg, N=18) lub z dużą masą ciała (≥120kg, N=19).

W porównaniu z normalną masą ciała:

• U pacjentów z małą masą ciała wystąpiło zwiększenie Cmax o 27% i zwiększenie AUC o 20%.
• U pacjentów z dużą masą ciała zaobserwowano zmniejszenie Cmax o 31% i zmniejszenie AUC o 23%.

Wpływ RYGB w porównaniu z rękawową resekcją żołądka na długoterminową farmakokinetykę jest trudny do przewidzenia ze względu na przeciwstawne skutki większej utraty masy ciała przy zmniejszonym wchłanianiu u pacjenta z RYGB.

Odkrycia te będą ważne przy rozważaniu stosowania apiksabanu jako leku doustnego dla długoterminowych pacjentów bariatrycznych po operacjach, którzy mogą wymagać leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku udaru, zawału mięśnia sercowego, migotania przedsionków lub zabiegów ortopedycznych, takich jak wymiana stawu biodrowego lub kolanowego. (5, 6)

Cel szczegółowy 3: Zmierzyć wpływ apiksabanu na aktywność czynnika Xa (chromogeniczny test aktywności anty-Xa) u pacjentów po operacjach bariatrycznych przed operacją, a następnie 1, 6, 12 i 18 miesięcy po operacji.

Hipoteza 3a: Pomimo zmian farmakokinetyki odpowiedź farmakodynamiczna (mierzona za pomocą chromogennego testu aktywności anty-Xa) nie będzie się różnić o więcej niż 10% w porównaniu odpowiedzi przedoperacyjnej z odpowiedzią po 1, 6, 12 i 18 miesiącach po operacji.

Uzasadnienie: Zmiany farmakokinetyki nie powinny prowadzić do innej zależności stężenie-odpowiedź w aktywności chromogennej anty-Xa u poszczególnych pacjentów po podaniu apiksabanu w dawce 5 mg. Gdyby nastąpiła znacząca zmiana farmakodynamiki, w celu wyjaśnienia tej zmienionej zależności należałoby przywołać inne czynniki związane ze zmienioną anatomią lub znaczną utratą masy ciała.