Farmacocinetica dell'apixaban nei pazienti bariatrici (APB) (APB)

L'obesità è oggi il principale problema di salute del 21° secolo. La riduzione del peso con metodi conservativi, tra cui dieta ed esercizio fisico, ha avuto scarse percentuali di successo. C'è stato un aumento sostanziale nell'uso della chirurgia bariatrica per fornire una perdita di peso sostenuta e quindi una riduzione delle comorbilità mediche associate all'obesità. Tuttavia, poiché queste procedure possono alterare gli aspetti anatomici e fisiologici del sistema gastrointestinale, esiste la possibilità di alterazione della farmacocinetica dei farmaci, in particolare se assunti per via orale. Inoltre, i pazienti in genere perdono dal 50 al 75% della loro massa corporea in eccesso stimata circa uno o due anni dopo l'intervento chirurgico. Questo esito terapeutico positivo dell'intervento chirurgico può causare cambiamenti a lungo termine nella farmacocinetica che sono indipendenti da qualsiasi cambiamento anatomico o fisiologico diretto indotto dalla procedura.

Medici e chirurghi sono molto interessati agli anticoagulanti orali per questa speciale popolazione di pazienti. Ad oggi, non esiste un dosaggio approvato per il paziente obeso (soprattutto se si considera un intervento chirurgico come la chirurgia bariatrica). Il TEV è una delle prime due cause di morbilità e mortalità nel paziente chirurgico bariatrico. Nella nona edizione della linea guida Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis pubblicata dall'American College of Chest Physicians (1), è riportato che praticamente tutti i pazienti chirurgici bariatrici hanno almeno un rischio moderato di TEV, con molti pazienti ad alto rischio. (2) L'approccio alla profilassi del TEV utilizzato oggi dalla maggior parte dei chirurghi bariatrici è una combinazione di tecniche non invasive e farmacologiche, inclusi dispositivi di compressione sequenziale, calze antiemboliche, anticoagulanti e deambulazione precoce. Tradizionalmente la profilassi del TEV è stata realizzata con l'iniezione sottocutanea, tuttavia con l'introduzione di nuovi farmaci anticoagulanti orali molti professionisti utilizzano questi anticoagulanti senza dimostrarne l'efficacia in questa popolazione.

Il Johns Hopkins Center for Bariatric Surgery è interessato a condurre uno studio di farmacocinetica sull'apixaban (un anticoagulante orale con approvazione della FDA per l'uso della profilassi e del trattamento del TEV) nella popolazione adulta obesa per determinare se la chirurgia bariatrica influenza l'esposizione all'apixaban. Più interessante sarebbe vedere come potrebbe essere necessario modificare la dose prima o dopo la chirurgia bariatrica (questo sarà importante per i medici poiché sempre più pazienti si sottopongono a questa procedura in tutto il mondo e molti potrebbero richiedere l'anticoagulazione nella loro futura assistenza sanitaria).

Obiettivo specifico 1: Determinare la farmacocinetica di apixaban in pazienti obesi in attesa di chirurgia bariatrica con un indice di massa corporea (BMI) di 35 kg/m2 o superiore.

Ipotesi 1a: i pazienti obesi prima dell'intervento chirurgico bariatrico, rispetto ai controlli storici di peso normale, avranno una diminuzione sia della Cmax che dell'area sotto la curva (AUC) quando viene somministrata una singola dose di 5 mg di apixaban.

Obiettivo specifico 2: Determinare la farmacocinetica di apixaban nel paziente chirurgico bariatrico sottoposto a bypass gastrico Roux-en Y (RYGB) o gastrectomia a manica verticale (VSG) a 1, 6, 12 e 18 mesi dopo l'intervento.

Ipotesi 2a: i pazienti che sono stati recentemente sottoposti a intervento chirurgico RYGB (1 mese post-operatorio) avranno una diminuzione sia della Cmax che dell'AUC, rispetto ai valori pre-operatori, quando ricevono una singola dose di 5 mg di apixaban.

Ipotesi 2b: i pazienti che sono stati recentemente sottoposti a chirurgia VSG (1 mese post-operatorio) avranno una diminuzione sia della Cmax che dell'AUC, rispetto ai valori pre-operatori, quando ricevono una singola dose di 5 mg di apixaban. L'entità della diminuzione di Cmax e AUC sarà inferiore a quella osservata nei pazienti con RYGB.

Razionale: l'alterazione anatomica del tratto gastrointestinale ridurrà immediatamente l'assorbimento in tutti i pazienti bariatrici post-operatori. Nei pazienti con RYGB, l'intestino tenue attenuato e la composizione alterata degli acidi biliari porteranno a un ridotto assorbimento del farmaco, mentre nei pazienti con sleeve gastrectomia lo svuotamento gastrico prolungato può influenzare la farmacocinetica.

Questi risultati saranno importanti quando si considererà l'uso di apixaban come opzione anticoagulante orale per la profilassi perioperatoria del TEV nella popolazione bariatrica, sia nel contesto ospedaliero acuto che dopo la dimissione nei pazienti che richiedono una profilassi o un trattamento esteso del TEV.

Ipotesi 2c: dopo essere stati sottoposti a chirurgia bariatrica, i pazienti a 6, 12 e 18 mesi post-operatori avranno un aumento di Cmax e AUC, rispetto ai valori pre-operatori, quando somministrati una singola dose di 5 mg di apixaban.

Ipotesi 2d: dopo essere stati sottoposti a RYGB, i pazienti a 6, 12 e 18 mesi post-operatori avranno un aumento maggiore sia della Cmax che dell'AUC, rispetto ai valori pre-operatori, rispetto ai pazienti con VSG rispetto ai valori pre-operatori quando sottoposti a un singolo dose di 5 mg di apixaban.

Razionale: i pazienti che sono da 6 a 18 mesi dopo la chirurgia bariatrica hanno generalmente una diminuzione del 30-40% del peso corporeo in eccesso. Questa diminuzione del peso del corpo riduce il volume di distribuzione del farmaco, influenzando potenzialmente Cmax. I risultati dello studio di fase 1 pubblicato sull'apixaban hanno rilevato che l'esposizione a una dose di apixaban era inversamente correlata al peso corporeo. Pertanto, i ricercatori dovrebbero aspettarsi livelli plasmatici più elevati di apixaban nei pazienti che sono da 6 a 18 mesi dopo la chirurgia bariatrica rispetto ai valori pre-operatori.

Risultati dello studio di fase I (3,4) È stato condotto uno studio in aperto, a gruppi paralleli, non randomizzato, a dose singola in soggetti sani maschi e femmine per valutare gli effetti del peso corporeo sulla farmacocinetica di un singolo 10 mg dose di apixaban. Dopo lo screening, i pazienti sono stati arruolati in uno dei tre gruppi: peso corporeo basso (≤50 kg, N=18), peso corporeo normale (65-85 kg, N=18) o peso corporeo elevato (≥120 kg, N=19).

Rispetto al peso corporeo normale:

• C'è stato un aumento del 27% della Cmax e del 20% dell'AUC nei pazienti con basso peso corporeo
• C'è stata una riduzione del 31% della Cmax e del 23% dell'AUC nei pazienti con peso corporeo elevato

L'effetto di RYGB rispetto alla sleeve gastrectomia sulla farmacocinetica a lungo termine è difficile da prevedere a causa degli effetti opposti di una maggiore perdita di peso con ridotto assorbimento nel paziente RYGB.

Questi risultati saranno importanti quando si considera l'apixaban come farmaco orale per i pazienti bariatrici post-operatori a lungo termine che possono richiedere l'anticoagulazione per ictus, infarto del miocardio, fibrillazione atriale o procedure ortopediche come le sostituzioni dell'anca o del ginocchio. (5, 6)

Obiettivo specifico 3: Misurare l'effetto dell'apixaban sull'attività del fattore Xa (saggio dell'attività cromogenica anti-Xa) nei pazienti chirurgici bariatrici prima dell'intervento e poi a 1, 6, 12 e 18 mesi dopo l'intervento.

Ipotesi 3a: nonostante i cambiamenti nella farmacocinetica, la risposta farmacodinamica (misurata con un test di attività cromogenica anti-Xa) non differirà di oltre il 10% nel confronto tra la risposta pre-chirurgica e quella a 1, 6, 12 e 18 mesi dopo l'intervento chirurgico.

Razionale: i cambiamenti nella farmacocinetica non dovrebbero portare a una diversa relazione concentrazione-risposta nell'attività cromogenica anti-Xa dei singoli pazienti dopo la somministrazione di apixaban 5 mg. Se ci fosse un cambiamento significativo nella farmacodinamica, dovrebbero essere invocati altri fattori dovuti all'anatomia alterata o alla sostanziale perdita di peso per spiegare quella relazione alterata.