Farmacokinetiek van Apixaban bij bariatrische patiënten (APB) (APB)

Obesitas is nu het belangrijkste gezondheidsprobleem van de 21e eeuw. Gewichtsvermindering door conservatieve methoden, waaronder dieet en lichaamsbeweging, heeft slechte slagingspercentages gehad. Er is een substantiële toename in het gebruik van bariatrische chirurgie om duurzaam gewichtsverlies te bereiken en daarmee een vermindering van de medische comorbiditeiten die verband houden met obesitas. Omdat deze procedures echter de anatomische en fysiologische aspecten van het gastro-intestinale systeem kunnen veranderen, bestaat de mogelijkheid dat de farmacokinetiek van medicijnen verandert, met name bij orale inname. Bovendien verliezen patiënten meestal ergens tussen de 50 en 75% van hun geschatte overtollige lichaamsmassa ongeveer één tot twee jaar na de operatie. Dit succesvolle therapeutische resultaat van de operatie kan langdurige veranderingen in de farmacokinetiek veroorzaken die onafhankelijk zijn van eventuele directe anatomische of fysiologische veranderingen die door de procedure worden veroorzaakt.

Artsen en chirurgen zijn zeer geïnteresseerd in orale antistollingsmiddelen voor deze bijzondere patiëntenpopulatie. Tot op heden is er geen goedgekeurde dosering voor obese patiënten (vooral bij het overwegen van chirurgische ingrepen zoals bariatrische chirurgie). VTE is een van de twee belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit bij obese chirurgische patiënten. In de negende editie van de richtlijn Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, gepubliceerd door het American College of Chest Physicians (1), wordt gemeld dat vrijwel alle bariatrische chirurgische patiënten ten minste een matig risico op VTE hebben, waarbij veel patiënten een hoog risico lopen. (2) De benadering van VTE-profylaxe die tegenwoordig door de meeste bariatrische chirurgen wordt gebruikt, is een combinatie van niet-invasieve en farmacologische technieken, waaronder sequentiële compressieapparaten, anti-embolische kousen, antistolling en vroege ambulatie. Traditioneel werd VTE-profylaxe bereikt met subcutane injectie, maar met de introductie van nieuwe orale anticoagulantia gebruiken veel behandelaars deze anticoagulantia zonder dat hun effectiviteit in deze populatie is aangetoond.

Het Johns Hopkins Center for Bariatric Surgery is geïnteresseerd in het uitvoeren van een farmacokinetische studie van apixaban (een oraal antistollingsmiddel met FDA-goedkeuring voor gebruik van VTE-profylaxe en -behandeling) bij volwassenen met obesitas om te bepalen of bariatrische chirurgie de blootstelling aan apixaban beïnvloedt. Interessanter zou zijn om te zien hoe de dosis zou moeten veranderen pre- vs. post-bariatrische chirurgie (dit zal belangrijk zijn voor artsen aangezien steeds meer patiënten deze procedure wereldwijd ondergaan en velen mogelijk antistolling nodig hebben in hun toekomstige gezondheidszorg).

Specifiek doel 1: Het bepalen van de farmacokinetiek van apixaban bij zwaarlijvige patiënten met een geplande bariatrische operatie met een body mass index (BMI) van 35 kg/m2 of hoger.

Hypothese 1a: Zwaarlijvige patiënten zullen voorafgaand aan een bariatrische chirurgische ingreep, in vergelijking met historische controles met een normaal gewicht, zowel de Cmax als de oppervlakte onder de curve (AUC) verlagen wanneer ze een enkele dosis van 5 mg apixaban krijgen.

Specifiek doel 2: Het bepalen van de farmacokinetiek van apixaban bij de bariatrische chirurgische patiënt die een Roux-en Y gastric bypass (RYGB) of Vertical Sleeve Gastrectomy (VSG) heeft ondergaan 1, 6, 12 en 18 maanden na de operatie.

Hypothese 2a: Patiënten die recentelijk een RYGB-operatie hebben ondergaan (1 maand postoperatief) zullen een verlaging van zowel de Cmax als de AUC hebben, ten opzichte van preoperatieve waarden, wanneer ze een enkele dosis van 5 mg apixaban krijgen.

Hypothese 2b: Patiënten die onlangs een VSG-operatie hebben ondergaan (1 maand postoperatief) zullen een verlaging van zowel de Cmax als de AUC hebben, ten opzichte van preoperatieve waarden, wanneer ze een enkele dosis van 5 mg apixaban krijgen. De omvang van de afname van Cmax en AUC zal kleiner zijn dan die bij RYGB-patiënten.

Achtergrond: Anatomische verandering van het maagdarmkanaal zal de absorptie onmiddellijk verminderen bij alle postoperatieve bariatrische patiënten. Bij RYGB-patiënten zullen de verzwakte dunne darm en de veranderde galzuursamenstelling leiden tot verminderde absorptie van het geneesmiddel, terwijl bij patiënten met een sleeve-gastrectomie langdurige maagontlediging de farmacokinetiek kan beïnvloeden.

Deze bevindingen zullen belangrijk zijn bij het overwegen van het gebruik van apixaban als orale antistollingsoptie voor peri-operatieve VTE-profylaxe bij de bariatrische populatie, zowel in de acute ziekenhuissetting als na ontslag bij patiënten die langdurige VTE-profylaxe of -behandeling nodig hebben.

Hypothese 2c: Na het ondergaan van bariatrische chirurgie zullen patiënten 6, 12 en 18 maanden na de operatie een verhoging van de Cmax en AUC hebben ten opzichte van de preoperatieve waarden, wanneer ze een enkelvoudige dosis van 5 mg apixaban krijgen.

Hypothese 2d: Na het ondergaan van RYGB zullen patiënten 6, 12 en 18 maanden na de operatie een grotere toename in zowel Cmax als AUC hebben, in verhouding tot de preoperatieve waarden, dan VSG-patiënten in verhouding tot de preoperatieve waarden wanneer ze een enkelvoudige behandeling krijgen. dosis van 5 mg apixaban.

Achtergrond: Patiënten die 6 tot 18 maanden post-bariatrische chirurgie hebben ondergaan, hebben over het algemeen een afname van 30-40% van het overgewicht. Deze afname van het lichaamsgewicht vermindert het distributievolume van het geneesmiddel, wat mogelijk de Cmax beïnvloedt. Resultaten van de gepubliceerde fase 1 apixaban-studie toonden aan dat blootstelling aan een dosis apixaban omgekeerd evenredig was met het lichaamsgewicht. Daarom moeten de onderzoekers hogere plasmaspiegels van apixaban verwachten bij patiënten die 6 tot 18 maanden post-bariatrische chirurgie hebben ondergaan in vergelijking met preoperatieve waarden.

Bevindingen van de fase I-studie (3,4) Er werd een open-label, niet-gerandomiseerde, niet-gerandomiseerde studie met enkelvoudige dosis bij gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen uitgevoerd om de effecten van het lichaamsgewicht op de farmacokinetiek van een enkele 10 mg dosis apixaban. Na screening werden patiënten opgenomen in een van de drie groepen: laag lichaamsgewicht (≤50 kg, N=18), normaal lichaamsgewicht (65-85 kg, N=18) of hoog lichaamsgewicht (≥120 kg, N=19).

Vergeleken met normaal lichaamsgewicht:

• Er was een toename van 27% in de Cmax en een toename van 20% in de AUC bij patiënten met een laag lichaamsgewicht
• Er was een afname van 31% in Cmax en een afname van 23% in AUC bij patiënten met een hoog lichaamsgewicht

Het effect van RYGB versus sleeve-gastrectomie op de farmacokinetiek op de lange termijn is moeilijk te voorspellen vanwege de tegengestelde effecten van groter gewichtsverlies met verminderde absorptie bij de RYGB-patiënt.

Deze bevindingen zullen belangrijk zijn bij het overwegen van apixaban als orale medicatie voor langdurige postoperatieve bariatrische patiënten die mogelijk anticoagulantia nodig hebben voor een beroerte, myocardinfarct, atriumfibrilleren of orthopedische procedures zoals heup- of knievervangingen. (5, 6)

Specifiek doel 3: Het meten van het effect van apixaban op factor Xa-activiteit (chromogene anti-Xa-activiteitstest) bij bariatrische chirurgische patiënten, preoperatief en daarna 1, 6, 12 en 18 maanden postoperatief.

Hypothese 3a: Ondanks de veranderingen in de farmacokinetiek zal de farmacodynamische respons (gemeten met een chromogene anti-Xa-activiteitstest) niet meer dan 10% verschillen bij vergelijking van de preoperatieve respons met die na 1, 6, 12 en 18 maanden na de operatie.

Rationale: De veranderingen in de farmacokinetiek mogen niet leiden tot een andere concentratie-responsrelatie in de chromogene anti-Xa-activiteit van individuele patiënten na toediening van apixaban 5 mg. Als er een significante verandering in de farmacodynamiek zou zijn, zouden andere factoren als gevolg van de gewijzigde anatomie of aanzienlijk gewichtsverlies moeten worden aangevoerd om die gewijzigde relatie te verklaren.