Farmakokinetika apixabanu u bariatrických pacientů (APB) (APB)

Obezita je nyní hlavním zdravotním problémem 21. století. Redukce hmotnosti konzervativními metodami včetně diety a cvičení má nízkou úspěšnost. Došlo k podstatnému nárůstu používání bariatrické chirurgie k zajištění trvalého úbytku hmotnosti a tím ke snížení lékařských komorbidit, které jsou spojeny s obezitou. Protože však tyto postupy mohou změnit anatomické a fyziologické aspekty gastrointestinálního systému, existuje možnost změny farmakokinetiky léků, zejména při perorálním podání. Kromě toho pacienti typicky ztratí kdekoli od 50 do 75 % odhadované nadměrné tělesné hmoty přibližně jeden až dva roky po operaci. Tento úspěšný terapeutický výsledek operace může způsobit dlouhodobé změny ve farmakokinetice, které jsou nezávislé na jakýchkoli přímých anatomických nebo fyziologických změnách vyvolaných výkonem.

Lékaři a chirurgové mají velký zájem o perorální antikoagulancia pro tuto speciální populaci pacientů. Dosud neexistuje žádné schválené dávkování pro obézního pacienta (zejména při zvažování chirurgického zákroku, jako je bariatrická chirurgie). VTE je jednou ze dvou hlavních příčin morbidity a mortality u pacientů s bariatrickým chirurgickým zákrokem. V devátém vydání směrnice Antitrombotická terapie a prevence trombózy publikované American College of Chest Physicians (1) se uvádí, že prakticky všichni pacienti po bariatrickém chirurgickém zákroku mají alespoň střední riziko VTE, přičemž mnoho pacientů je vystaveno vysokému riziku. (2) Přístup k profylaxi VTE, který dnes používá většina bariatrických chirurgů, je kombinací neinvazivních a farmakologických technik, včetně sekvenčního kompresního zařízení, antiembolických punčoch, antikoagulace a časné chůze. Tradičně byla profylaxe VTE prováděna subkutánní injekcí, avšak se zavedením nových perorálních antikoagulačních léků mnoho lékařů používá tato antikoagulancia bez prokázání účinnosti u této populace.

Johns Hopkins Center for Bariatric Surgery má zájem o provedení farmakokinetické studie apixabanu (perorální antikoagulant se schválením FDA pro použití v profylaxi a léčbě VTE) u obézní dospělé populace, aby se zjistilo, zda bariatrická chirurgie ovlivňuje expozici apixabanu. Zajímavější by bylo vidět, jak se může změnit dávka před operací po bariatrické operaci (to bude důležité pro lékaře, protože tento postup podstupuje stále více pacientů po celém světě a mnozí mohou v budoucí zdravotní péči vyžadovat antikoagulaci).

Specifický cíl 1: Stanovit farmakokinetiku apixabanu u obézních pacientů s plánovanou bariatrickou operací s indexem tělesné hmotnosti (BMI) 35 kg/m2 nebo vyšším.

Hypotéza 1a: Obézní pacienti před bariatrickou chirurgickou intervencí budou mít ve srovnání s historickými kontrolami s normální hmotností snížení Cmax i plochy pod křivkou (AUC), když jim byla podána jedna dávka 5 mg apixabanu.

Specifický cíl 2: Stanovit farmakokinetiku apixabanu u pacienta po bariatrickém chirurgickém zákroku, který podstoupil Roux-en Y gastrický bypass (RYGB) nebo Vertical Sleeve Gastrectomy (VSG) 1, 6, 12 a 18 měsíců po operaci.

Hypotéza 2a: Pacienti, kteří nedávno podstoupili operaci RYGB (1 měsíc po operaci), budou mít pokles Cmax i AUC ve srovnání s hodnotami před operací, když jim byla podána jedna dávka 5 mg apixabanu.

Hypotéza 2b: Pacienti, kteří nedávno podstoupili operaci VSG (1 měsíc po operaci), budou mít pokles Cmax i AUC ve srovnání s hodnotami před operací, když jim byla podána jedna dávka 5 mg apixabanu. Velikost poklesu Cmax a AUC bude menší než u pacientů s RYGB.

Odůvodnění: Anatomická alterace GI traktu okamžitě sníží absorpci u všech pooperačních bariatrických pacientů. U pacientů s RYGB povede oslabené tenké střevo a změněné složení žlučových kyselin ke snížené absorpci léku, zatímco u pacientů s rukávovou gastrektomií může prodloužené vyprazdňování žaludku ovlivnit farmakokinetiku.

Tato zjištění budou důležitá při zvažování použití apixabanu jako možnosti perorální antikoagulace pro perioperační profylaxi VTE u bariatrické populace, a to jak v akutním nemocničním prostředí, tak po propuštění u pacientů vyžadujících rozšířenou profylaxi nebo léčbu VTE.

Hypotéza 2c: Po bariatrické operaci budou mít pacienti 6, 12 a 18 měsíců po operaci zvýšení Cmax a AUC ve srovnání s hodnotami před operací, když jim byla podána jedna dávka 5 mg apixabanu.

Hypotéza 2d: Po absolvování RYGB budou mít pacienti 6, 12 a 18 měsíců po operaci větší zvýšení Cmax i AUC ve srovnání s hodnotami před operací než pacienti s VSG vzhledem k hodnotám před operací, když jim byla podána jediná dávka 5 mg apixabanu.

Odůvodnění: Pacienti, kteří jsou 6 až 18 měsíců po bariatrické operaci, mají obecně 30-40% pokles nadměrné tělesné hmotnosti. Toto snížení tělesné hmotnosti snižuje objem distribuce léčiva, což může mít vliv na Cmax. Výsledky publikované studie fáze 1 apixabanu zjistily, že expozice dávce apixabanu byla nepřímo úměrná tělesné hmotnosti. Zkoušející by proto měli očekávat vyšší plazmatické hladiny apixabanu u pacientů, kteří jsou 6 až 18 měsíců po bariatrické operaci ve srovnání s hodnotami před operací.

Výsledky studie fáze I (3,4) Byla provedena otevřená studie s paralelními skupinami, nerandomizovaná, s jednou dávkou u zdravých subjektů mužského a ženského pohlaví, aby se vyhodnotily účinky tělesné hmotnosti na farmakokinetiku jedné 10 mg dávka apixabanu. Po screeningu byli pacienti zařazeni do jedné ze tří skupin: nízká tělesná hmotnost (≤50 kg, N=18), normální tělesná hmotnost (65-85 kg, N=18) nebo vysoká tělesná hmotnost (≥120 kg, N=19).

V porovnání s normální tělesnou hmotností:

• U pacientů s nízkou tělesnou hmotností došlo ke zvýšení Cmax o 27 % a zvýšení AUC o 20 %.
• U pacientů s vysokou tělesnou hmotností došlo ke snížení Cmax o 31 % a snížení AUC o 23 %.

Účinek RYGB vs. sleeve gastrektomie na dlouhodobou farmakokinetiku je obtížné předvídat kvůli opačným účinkům většího úbytku hmotnosti se sníženou absorpcí u pacienta s RYGB.

Tato zjištění budou důležitá při zvažování apixabanu jako perorální medikace u dlouhodobých pooperačních bariatrických pacientů, kteří mohou vyžadovat antikoagulaci pro cévní mozkovou příhodu, infarkt myokardu, fibrilaci síní nebo ortopedické výkony, jako jsou náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu. (5, 6)

Specifický cíl 3: Změřit účinek apixabanu na aktivitu faktoru Xa (test chromogenní anti-Xa aktivity) u pacientů po bariatrickém chirurgickém zákroku před operací a poté 1, 6, 12 a 18 měsíců po operaci.

Hypotéza 3a: Navzdory změnám ve farmakokinetice se farmakodynamická odpověď (měřená pomocí testu chromogenní anti-Xa aktivity) nebude lišit o více než 10 % ve srovnání předoperační odpovědi s odpovědí za 1, 6, 12 a 18 měsíců po operaci.

Odůvodnění: Změny farmakokinetiky by neměly vést k odlišnému vztahu koncentrace-odpověď v chromogenní anti-Xa aktivitě jednotlivých pacientů po dávce apixabanu 5 mg. Pokud by došlo k signifikantní změně farmakodynamiky, bylo by nutné použít další faktory v důsledku změněné anatomie nebo podstatného úbytku hmotnosti, aby se tento změněný vztah vysvětlil.