ステロイド抵抗性急性 GvHD 治療における BEGEDINA® vs 「従来の治療」の研究
ステロイド抵抗性急性移植片対宿主病の治療のためのBEGEDINA®と「従来の治療」を比較する前向き、第II/III相ランダム化臨床試験
調査の概要
詳細な説明
これは、ステロイド抵抗性の急性移植片対宿主病（GvHD）を治療するためのBEGEDINA®（ベゲロマブ）と「従来の治療法」の有効性と安全性を比較するための前向き、第II/III相無作為化臨床試験です。 予防的治療にもかかわらず、GvHD は依然として同種造血幹細胞移植 (HSCT) レシピエントの最大 30% で発生します。 GvHD は、急性または慢性の生命を脅かす複雑な免疫疾患です。 急性 GvHD は、主に皮膚、肝臓、および胃腸 (GI) 組織に影響を与え、長期生存は皮膚、肝臓、および腸の関与の重症度に直接関係しています。 急性 GvHD (グレード II 以上) の患者に対する第一選択治療は、免疫抑制性コルチコステロイドのメチルプレドニゾロンです。 患者の 50% 以上に効果がありますが、持続的な反応が見られるのは患者の 3 分の 1 に過ぎず、重度の感染症のリスクも伴います。 ステロイド耐性の急性 GvHD は、主に感染症や多臓器不全による罹患率と死亡率が高いことに関連しています。 それにもかかわらず、非応答者に対する承認された治療法はなく、GvHD は依然として生存期間が限られた治療不可能な疾患であり、満たされていない大きな治療ニーズがあります。 BEGEDINA® (Begelomab) は、CD26 (ジペプチジルペプチダーゼ-4; DPP4) に対するマウス免疫グロブリン G (IgG) 2b モノクローナル抗体であり、生物工学的手段によって生成され、新しい潜在的な治療アプローチです。 BEGEDINA® は、CD4+ T ヘルパーリンパ球のサブセットに存在する CD26 に結合することが示されており、CD26 シグナル伝達のダウンレギュレーションと免疫応答の阻害をもたらし、治療の改善につながります。 BEGEDINAは、パイロット研究と用量設定研究の2つの完了した臨床研究で調査されており、これまでのところ有望な有効性、安全性、忍容性を示しています。
したがって、この研究の主な目的は、ステロイド抵抗性の急性 GvHD における BEGEDINA® と従来の治療法の有効性を判断することです。 この目的を達成するために、2 つの共一次仮説がテストされます。 1つ目は、研究28日目の完全レスポンダーと部分レスポンダー（CR+PR）からなる全体的な反応率は、BEGEDINA®で治療された被験者の方が高いということです。 2つ目は、BEGEDINA®で治療された被験者では、従来の治療で治療された被験者と比較して、6か月での移植関連死亡率（TRM）の発生率が低下することです。 追加の二次有効性エンドポイントも、有効性の尺度として評価されます。 さらに、いくつかの薬物動態評価が行われます。 有害事象（AE）はMedDRAを使用してコード化され、AEの頻度、因果関係、および強度が従来の治療法と比較されます。 さらなる安全性分析には、検査所見、バイタルサイン、免疫原性およびその他の評価も含まれます。 最後に、いくつかの探索的分析も実行されます。
これは前向き、多施設、無作為化、非盲検、第II/III相臨床試験であり、被験者は1:1の比率で無作為に割り当てられ、BEGEDINA®治療またはその地域で利用可能な最高の従来の治療を受けることができます.ライン療法は現在承認されています。 ステロイド抵抗性急性GvHDの65歳を上限とする184人の男性または女性の成人被験者を登録する予定です。 BEGEDINA® は、研究 1 日目から研究 5 日目までの連続 5 日間、および研究 10、14、17、21、24、および 28 日目に、2.7 mg/m2/日の用量で投与されます。 したがって、各科目の予想期間は約 12 か月です。 データベースをロックする前に、最終的な統計分析計画 (SAP) が確定されます。 対象サンプルのベースライン特性は、要約統計量を使用して説明されます。 特に指定がない限り、すべての統計検定は両側有意水準 5% で実施されます。 欠損データを説明するための主要な方法として、複数の補完方法が使用されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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California
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Duarte、California、アメリカ、91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
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Kansas
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Westwood、Kansas、アメリカ、66205
- University of Kansas Cancer Center and Medical Pavilion
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
- Washington University School of Medicine
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New Jersey
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Hackensack、New Jersey、アメリカ、07601
- Hackensack University Medical Center - John Theurer Cancer Center
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New York
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New York、New York、アメリカ、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Durham、North Carolina、アメリカ、27710
- Duke Cancer Center
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Ohio
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Columbus、Ohio、アメリカ、43210
- The Ohio State University
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Oregon
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Portland、Oregon、アメリカ、97239
- Oregon Health & Science University
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Utah
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Salt Lake City、Utah、アメリカ、84112
- Huntsman Cancer Center, University of Utah
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Southampton、イギリス、SO16 6YD
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
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Bologna、イタリア、40138
- Policlinico S.Orsola Malpighi, AOU di Bologna
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Genova、イタリア、16132
- L'IRCCS A.O.U. San Martino - IST
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Milan、イタリア、20132
- Ospedale San Raffaele
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Roma、イタリア、00168
- Policlinico Universitario Agostino Gemelli
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Roma、イタリア、00133
- A.O. Universitaria Policlinico Tor Vergata
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Torino、イタリア、10126
- Ospedale Molinette
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Foggia
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San Giovanni Rotondo、Foggia、イタリア、71013
- Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, IRCCS
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Basel-Stadt (de)
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Basel、Basel-Stadt (de)、スイス、4031
- Universitätsspital Basel
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Barcelona、スペイン、08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Barcelona、スペイン、08041
- Hospital De La Santa Creu I Sant Pau
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Salamanca、スペイン、37007
- Hospital Univeristario de Salamanca
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Valencia、スペイン、46026
- Hospital Universitari Politecnic La Fe
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Hamburg、ドイツ、20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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La Tronche、フランス、38700
- Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
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Paris、フランス、7545
- Hospital Saint-Louis APHP (Hôpitaux Universitaires Sant-Louis)
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Pierre-Bénite、フランス、69310
- Centre hospitalier Lyon-Sud
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18 歳以上 65 歳以下。
- -同種造血幹細胞移植（HSCT）のレシピエント。 注：HSCT後のドナーリンパ球注入後のGvHDの被験者も適格です
- ステロイド抵抗性急性 GvHD、グレード II～IV、定義: メチルプレドニゾロン 2 mg/kg または同等物による 3 日間の一次治療後の進行性疾患 (1 つの臓器で少なくとも 1 段階の悪化)。 または、メチルプレドニゾロン 2 mg/kg または同等物による 7 日間の一次治療後に、少なくとも部分奏効 (PR) がないこと。 または、メチルプレドニゾロン 2 mg/kg または同等物による 14 日間の初回治療後に完全奏効 (CR) が得られなかった。 注:無作為化の前にステロイド用量治療の増加を受けた可能性のある被験者は、登録の資格があります。 ステロイド用量の増加は、二次治療とは見なされません。
- -以前の骨髄生着の証拠（絶対好中球数≥0.5 x 10 ^ 9 / L）。
- カルノフスキー パフォーマンス ステータス スケール ≥50%。
- -血清クレアチニンで定義される適切な腎機能≤2×正常の上限またはCockroft-Gault方程式を使用した≥30 mL / minの計算されたクレアチニンクリアランス（CrCl）：計算されたCrCl =（[140-年齢] x [理想的な体型]質量 {IBM} (kg)])/72 x (血清クレアチニン値 (mg/dL))、ここで、IBM = IBM (kg) = ([身長 (cm-154)] × 0.9) + (男性の場合は 50、女性の場合は 45.5) .
- 被験者は、このプロトコルで指定されているように、研究要件を順守し、クリニックに留まり、追跡評価のためにクリニックに戻ることができなければなりません 研究期間中。
- -署名されたインフォームドコンセントを提供することができ、喜んで提供します。
除外基準:
被験者は、次のいずれかの理由で研究に登録されません。
- -GvHDに対する以前の二次全身治療。
- -急性GvHDの一次治療のためにステロイド以外の薬剤を受け取りました。
- ステージ 1 ～ 2 の皮膚急性 GvHD のみ (他の臓器の関与なし)。
- -一次治療（一次治療）から28日を超えた急性ステロイド耐性GvHD。
- -重度の肝静脈閉塞性疾患または類洞閉塞の証拠。
- 脳症の証拠。
- 平均余命は 3 週間未満。
- 慢性GvHDの存在
- 2回目以降の同種移植。
- -以前の固形臓器移植（スクリーニングの3か月以上前の角膜移植を除く）。
- 最後の移植後に病気が再発した。
- ヒト免疫不全ウイルス陽性。
- 次の 3 日以内に 92% の O2 飽和度を維持するために、フェイス マスクを介して毎分 2 リットルを超える O2 を必要とする可能性が高い、または他の送達方法を介して 28% の推定 FiO2 を必要とする可能性が高い肺疾患の証拠。
- -治験責任医師の意見では、管理されていない感染症、心不全、肺高血圧症などの被験者の評価を妨げる可能性のある根本的または現在の医学的または精神医学的状態。 -治験責任医師が判断したその他の深刻な病状で、被験者が研究に参加した場合、または研究からのデータを解釈する能力を混乱させる場合、被験者を許容できないリスクにさらします。
- -無作為化から30日以内の他の治験薬（米国食品医薬品局[FDA]または欧州医薬品庁[EMA]によって承認されていない適応症）の投与。 -急性GvHD治療薬または免疫調節薬の介入臨床試験に参加した 過去30日以内または試験治療の半減期の5以内のいずれか大きい方。 -骨髄由来の自家および同種異系幹細胞または遺伝子治療研究に参加したか、現在参加しています。
- -マウスタンパク質に対する既知の過敏症。
- -妊娠中、授乳中、または研究参加中に妊娠するリスクがある女性;化学誘導レジメンの開始前に抗排卵レジメンで開始されていない出産の可能性のある女性被験者は、登録時に妊娠検査（血清）が陰性でなければなりません。
- -研究への参加前および研究への参加期間中（または治験薬の最終投与後少なくとも3か月間、どちらか長い方）、妊娠を避けるための適切な措置を講じることに同意しない男性および女性の被験者（許容される方法）避妊の詳細は、プロトコルのセクション 6.2.1.6 に記載されています)。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：BEGEDINA®（ベゲロマブ）
BEGEDINA® (Begelomab) (CD26に対するマウスモノクローナル抗体)。
用量は 2.7 mg/m2/日 i.v.
連続５日間（試験１、２、３、４、５）注入し、次いで試験１０、１４、１７、２１、２４および２８の各日に単回投与、合計１１回の投与。
ＢＥＧＥＤＩＮＡ（登録商標）は、再構成のために６ｍＬ（活性物質５．４ｍｇ）のバイアルに注入用の溶液用の１ｍｇ／ｍＬ濃縮物として供給される。
投与する総量は、投与前に注射用の 0.9% 塩化ナトリウム溶液 100 mL でさらに希釈する必要があります。
注入は60分間続きます。
-被験者は、28日目の研究後にフレアの単回治療を受ける資格があります
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BEGEDINA® (Begelomab) は、CD26 (ジペプチジルペプチダーゼ-4; DPP4) に対するマウス免疫グロブリン G (IgG) 2b モノクローナル抗体であり、生物工学的手段によって生成されます。
他の名前：
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アクティブコンパレータ：従来の二次治療
従来の治療群の被験者は、個々の被験者の臨床状態に基づいて、研究センターでの標準的な慣行に従って、各センターによって選択されるセカンドライン治療を受けます。
現在、この生命を脅かす病気の治療法は、米国でもヨーロッパでも承認されていません。
米国血液骨髄移植学会 (ASBMT) の勧告は、急性ステロイド抵抗性 GvHD の治療は、TRM または生存率に関してゴールド スタンダードと見なすことはできないことを確認しています。 EMA。
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AGvHD に対する承認済みの二次治療はなく、この疾患の生命を脅かす性質のため、FDA および EMA との間で、BEGEDINA® を「従来の最良の二次治療」と比較することが合意されました。センター、個々の被験者の臨床状態に基づいて、研究センターでの標準的な慣行に従って、センターによって異なる場合があります。
治療は一般的に生物学的製品であり、抗胸腺細胞グロブリン、抗CD147などのモノクローナル抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブなどがあります。ミコフェノール酸モフェチル;抗TNF-α;ペントスタチン; dinileukin diftitox; N-アセチルシステイン;シロリムス;とvisulizumab。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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28日で全体的な反応があった参加者の数
時間枠：ORの場合は28日
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ベースラインから研究 28 日目 (-1/+2 日) までのグレードの変化を使用して、以下の分類を使用して治療に対する GvHD の応答を決定しました。
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ORの場合は28日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全生存期間 (OS) が 180 日までの参加者の数
時間枠：期間は最大180日
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このエンドポイントについては、サンプル サイズが不十分なため、統計的な確認テストを実行できませんでした。
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期間は最大180日
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注入前および注入後 15 分間の BEGEDINA 血清濃度
時間枠：期間は28日目まで
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この研究の薬物動態 (PK) の目的は、ステロイド治療に反応しなかったグレード II ～ IV の急性 GvHD の被験者における BEGEDINA の血清濃度を特徴付けることでした。
データは、注入前と注入 15 分後に分析されました。
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期間は28日目まで
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有害事象のある参加者の数
時間枠：試験期間の終了時（180日目）に安全性パラメータを分析した
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安全性パラメーターは、研究期間の終わり (180 日目) に分析されました。
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試験期間の終了時（180日目）に安全性パラメータを分析した
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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探索目的
時間枠：期間は最大180日
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この研究の探索的目的は次のとおりです。
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期間は最大180日
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- ADN011
- 2015-001360-19 (EudraCT番号)
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