Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Studie van BEGEDINA® versus "conventionele behandeling" voor de behandeling van steroïde-resistente acute GvHD

20 januari 2020 bijgewerkt door: Adienne SA

Prospectief, fase II/III, gerandomiseerd klinisch onderzoek ter vergelijking van BEGEDINA® versus "conventionele behandeling" voor de behandeling van steroïde-resistente acute graft-versus-hostziekte

De doelstellingen van deze studie zijn het bepalen van de werkzaamheid en veiligheid van BEGEDINA® bij proefpersonen met steroïde-resistente acute graft-versus-host-ziekte (GvHD). GvHD is een zeldzame en complexe immunologische ziekte die voorkomt bij sommige ontvangers van allogene hematopoëtische stamceltransplantaties (HSCT's) en voornamelijk de huid, lever en gastro-intestinale (GI) weefsels aantast. De ziekte is levensbedreigend en kan acuut of chronisch zijn en de behandeling van eerste keus voor patiënten met acute GvHD (graad II of hoger) is het immunosuppressieve corticosteroïde hormoon methylprednisolon. Sommige GvHD-patiënten kunnen echter resistent zijn tegen deze behandeling, wat leidt tot ziekteprogressie en een hoge morbiditeit en mortaliteit, voornamelijk door infecties en/of multi-orgaanfalen. Er zijn momenteel geen andere bevredigende therapieën. BEGEDINA® is een therapeutisch monoklonaal antilichaam dat CD26 op CD4+ T-lymfocyten herkent en eraan bindt. BEGEDINA® vermindert de activiteit van CD26 in deze cellen en remt de immuunrespons, wat leidt tot verbetering bij patiënten die resistentie tegen steroïden vertoonden. Deze studie is daarom bedoeld om aan te tonen dat BEGEDINA® een veilige en effectieve behandeling is voor steroïde-resistente GvHD-patiënten waar momenteel geen andere dergelijke behandelingen beschikbaar zijn.

Studie Overzicht

Toestand

Beëindigd

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Dit is een prospectieve, fase II/III, gerandomiseerde klinische studie om de werkzaamheid en veiligheid van BEGEDINA® (Begelomab) te vergelijken met "conventionele behandeling" voor de behandeling van steroïde-resistente acute graft-versus-hostziekte (GvHD). Ondanks profylactische behandeling ontwikkelt GvHD zich nog steeds bij tot 30% van de ontvangers van een allogene hemopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). GvHD is een levensbedreigende en complexe immunologische ziekte die acuut of chronisch kan zijn. Acute GvHD treft voornamelijk de huid, lever en gastro-intestinale (GI) weefsels met overleving op lange termijn die rechtstreeks verband houdt met de ernst van de huid, lever en darmbetrokkenheid. Eerstelijnsbehandeling voor patiënten met acute GvHD (graad II of hoger) is de immunosuppressieve corticosteroïde methylprednisolon. Hoewel effectief bij meer dan 50% van de patiënten, worden duurzame reacties waargenomen bij slechts een derde van de patiënten en brengt het ook een risico op ernstige infectie met zich mee. Steroïde-resistente acute GvHD wordt geassocieerd met een hoge morbiditeit en mortaliteit, voornamelijk door infecties en/of multi-orgaanfalen. Desondanks zijn er geen geautoriseerde behandelingen voor non-responders en blijft GvHD grotendeels een onbehandelbare ziekte met beperkte overleving en dus een grote onvervulde therapeutische behoefte. BEGEDINA® (Begelomab) is een murine immunoglobuline G (IgG) 2b monoklonaal antilichaam tegen CD26 (dipeptidyl peptidase-4; DPP4) en wordt geproduceerd met biotechnologische middelen en is een nieuwe potentiële therapeutische benadering. Van BEGEDINA® is aangetoond dat het zich bindt aan CD26 dat aanwezig is op een subset van CD4+ T-helperlymfocyten, wat leidt tot neerwaartse regulatie van CD26-signalering en remming van de immuunrespons en dus tot therapeutische verbeteringen. BEGEDINA is onderzocht in twee voltooide klinische studies: een pilootstudie en een dosisbepalende studie en tot nu toe heeft het veelbelovende werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid aangetoond.

Het primaire doel van deze studie is daarom het bepalen van de werkzaamheid van BEGEDINA® versus conventionele therapie bij steroïde-resistente acute GvHD. Om aan deze doelstelling te voldoen, zullen twee co-primaire hypothesen getest worden. De eerste is dat het totale responspercentage bestaande uit de volledige responders en de gedeeltelijke responders (CR+PR) op onderzoeksdag 28 hoger zal zijn bij de met BEGEDINA® behandelde proefpersonen. De tweede is dat de incidentie van transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM) na 6 maanden zal worden verlaagd bij proefpersonen die met BEGEDINA® worden behandeld in vergelijking met degenen die met conventionele therapie worden behandeld. Er zullen ook aanvullende secundaire werkzaamheidseindpunten worden beoordeeld als maatstaf voor de werkzaamheid. Daarnaast zullen enkele farmacokinetische beoordelingen worden uitgevoerd. Bijwerkingen (AE's) zullen worden gecodeerd met behulp van MedDRA en de frequentie, causaliteit en intensiteit van bijwerkingen zullen worden vergeleken met conventionele therapieën. Verdere veiligheidsanalyses omvatten ook laboratoriumbevindingen, vitale functies, immunogeniciteit en andere beoordelingen. Tot slot zullen er ook verkennende analyses worden uitgevoerd.

Dit wordt een prospectieve, multicenter, gerandomiseerde, open-label, fase II/III klinische studie waarin proefpersonen willekeurig worden toegewezen in een verhouding van 1:1 om BEGEDINA®-behandeling te krijgen of de beste conventionele behandeling die op hun grondgebied beschikbaar is als geen tweede behandeling. lijntherapie is momenteel goedgekeurd. Het is de bedoeling om 184 mannelijke of vrouwelijke volwassen proefpersonen met een maximale leeftijd van 65 jaar met steroïde-resistente acute GvHD in te schrijven. BEGEDINA® wordt toegediend in een dosis van 2,7 mg/m2/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen van studiedag 1 tot en met studiedag 5 en op studiedagen 10, 14, 17, 21, 24 en 28. De verwachte duur voor elk onderwerp zal dus ongeveer 12 maanden zijn. Het definitieve plan voor statistische analyse (SAP) wordt afgerond voordat de database wordt vergrendeld. Basislijnkarakteristieken van het proefpersoonmonster zullen worden beschreven met behulp van samenvattende statistieken. Alle statistische tests worden uitgevoerd met een tweezijdig significantieniveau van 5%, tenzij specifiek gespecificeerd. Meerdere imputatiemethoden zullen worden gebruikt als de primaire methode voor het verantwoorden van ontbrekende gegevens.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

36

Fase

  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Duitsland
      • Hamburg, Duitsland, 20246
        • Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
  • Frankrijk
      • La Tronche, Frankrijk, 38700
        • Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
      • Paris, Frankrijk, 7545
        • Hospital Saint-Louis APHP (Hôpitaux Universitaires Sant-Louis)
      • Pierre-Bénite, Frankrijk, 69310
        • Centre hospitalier Lyon-Sud
  • Italië
      • Bologna, Italië, 40138
        • Policlinico S.Orsola Malpighi, AOU di Bologna
      • Genova, Italië, 16132
        • L'IRCCS A.O.U. San Martino - IST
      • Milan, Italië, 20132
        • Ospedale San Raffaele
      • Roma, Italië, 00168
        • Policlinico Universitario Agostino Gemelli
      • Roma, Italië, 00133
        • A.O. Universitaria Policlinico Tor Vergata
      • Torino, Italië, 10126
        • Ospedale Molinette
    • Foggia
      • San Giovanni Rotondo, Foggia, Italië, 71013
        • Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, IRCCS
  • Spanje
      • Barcelona, Spanje, 08035
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Barcelona, Spanje, 08041
        • Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
      • Salamanca, Spanje, 37007
        • Hospital Univeristario de Salamanca
      • Valencia, Spanje, 46026
        • Hospital Universitari Politecnic La Fe
  • Verenigd Koninkrijk
      • Southampton, Verenigd Koninkrijk, SO16 6YD
        • University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
  • Verenigde Staten
    • California
      • Duarte, California, Verenigde Staten, 91010
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
    • Kansas
      • Westwood, Kansas, Verenigde Staten, 66205
        • University of Kansas Cancer Center and Medical Pavilion
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Verenigde Staten, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Verenigde Staten, 07601
        • Hackensack University Medical Center - John Theurer Cancer Center
    • New York
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Verenigde Staten, 27710
        • Duke Cancer Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43210
        • The Ohio State University
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Verenigde Staten, 97239
        • Oregon Health & Science University
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Verenigde Staten, 84112
        • Huntsman Cancer Center, University of Utah
  • Zwitserland
    • Basel-Stadt (de)
      • Basel, Basel-Stadt (de), Zwitserland, 4031
        • Universitätsspital Basel

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar tot 61 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Leeftijd ≥18 en ≤65 jaar.
  2. Ontvanger van een allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT). Opmerking: Proefpersonen met GvHD na een infusie van donorlymfocyten na HSCT komen ook in aanmerking
  3. Steroïde-resistente acute GvHD, Graad II-IV, gedefinieerd als: progressieve ziekte (verslechtering van ten minste 1 stadium in 1 orgaan) na 3 dagen primaire behandeling met methylprednisolon 2 mg/kg of equivalent. of het ontbreken van ten minste een gedeeltelijke respons (PR) na 7 dagen primaire behandeling met methylprednisolon 2 mg/kg of equivalent. of het ontbreken van een complete respons (CR) na 14 dagen primaire behandeling met methylprednisolon 2 mg/kg of equivalent. Opmerking: Proefpersonen die mogelijk een verhoging van hun behandeling met steroïdedosis hebben gekregen voorafgaand aan randomisatie, komen in aanmerking voor inschrijving. Een verhoging van de dosis steroïden wordt niet als tweedelijnsbehandeling beschouwd.
  4. Bewijs van eerdere myeloïde implantatie (absoluut aantal neutrofielen ≥0,5 x 10^9/l).
  5. Karnofsky prestatiestatusschaal ≥50%.
  6. Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door serumcreatinine ≤2 × bovengrens van normaal of berekende creatinineklaring (CrCl) van ≥30 ml/min met behulp van de Cockroft-Gault-vergelijking: Berekende CrCl= ([140-leeftijd in jaren] x [ideale massa {IBM} in kg])/72 x (serumcreatininewaarde in mg/dL), waarbij IBM = IBM (kg) = ([lengte in cm- 154] × 0,9) + (50 bij mannen, 45,5 bij vrouwen) .
  7. De proefpersoon moet bereid en in staat zijn om aan de studievereisten te voldoen, in de kliniek te blijven en terug te keren naar de kliniek voor de vervolgevaluatie, zoals gespecificeerd in dit protocol tijdens de studieperiode.
  8. In staat en bereid om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen worden om een ​​van de volgende redenen niet in het onderzoek opgenomen:

  1. Voorafgaande tweedelijns systemische behandeling voor GvHD.
  2. Kreeg andere middelen dan steroïden voor de primaire behandeling van acute GvHD.
  3. Stadium 1-2 huid acute GvHD alleen (zonder betrokkenheid van andere organen).
  4. Acute steroïde-resistente GvHD langer dan 28 dagen na eerstelijnsbehandeling (primaire behandeling).
  5. Bewijs van ernstige hepatische veno-occlusieve ziekte of sinusoïdale obstructie.
  6. Bewijs van encefalopathie.
  7. Levensverwachting <3 weken.
  8. Aanwezigheid van chronische GvHD
  9. Tweede of volgende allogene transplantatie.
  10. Eerdere solide-orgaantransplantatie (met uitzondering van een hoornvliestransplantatie >3 maanden voorafgaand aan de screening).
  11. Recidiverende ziekte na laatste transplantatie.
  12. Humaan immunodeficiëntievirus positief.
  13. Bewijs van een longziekte die waarschijnlijk meer dan 2 liter O2 per minuut via een gezichtsmasker of een geschatte FiO2 van 28% via andere toedieningsmethoden nodig heeft om binnen de komende 3 dagen een O2-verzadiging van 92% te behouden.
  14. Elke onderliggende of bestaande medische of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de proefpersoon zou verstoren, waaronder ongecontroleerde infectie, hartfalen, pulmonale hypertensie. Elke andere ernstige medische aandoening, naar het oordeel van de onderzoeker, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij of zij aan het onderzoek zou deelnemen of die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.
  15. Toediening van andere onderzoeksagentia (niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Agency [FDA] of European Medicines Agency [EMA] voor welke indicatie dan ook) binnen 30 dagen na randomisatie. Deelgenomen aan een interventioneel klinisch onderzoek voor een acuut GvHD-therapeutisch middel of voor een immunomodulerend geneesmiddel, in de afgelopen 30 dagen of binnen 5 halfwaardetijden van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van wat de grootste is. Heeft deelgenomen aan of neemt momenteel deel aan een uit beenmerg afgeleid autoloog en allogeen stamcel- of gentherapieonderzoek.
  16. Bekende overgevoeligheid voor muriene eiwitten.
  17. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of het risico lopen zwanger te worden tijdens deelname aan het onderzoek; vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die niet zijn gestart met een anti-ovulatoir regime voorafgaand aan de start van het chemo-inductieve regime, moeten op het moment van inschrijving negatief testen op zwangerschap (serum).
  18. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die niet akkoord gaan met het nemen van adequate maatregelen om zwangerschap te voorkomen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek (of gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, welke van de twee het langst is) (aanvaardbare methoden van anticonceptie worden beschreven in protocol paragraaf 6.2.1.6).

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: BEGEDINA® (Begelomab)
BEGEDINA® (Begelomab) (monoklonaal muizenantilichaam tegen CD26). Dosis is 2,7 mg/m2/dag i.v. infusie gedurende 5 opeenvolgende dagen (onderzoeksdagen 1, 2, 3, 4, 5) en vervolgens een enkele dosis op elk van de onderzoeksdagen 10, 14, 17, 21, 24 en 28, voor een totaal van 11 doses. BEGEDINA® wordt geleverd als 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie in injectieflacons van 6 ml (5,4 mg werkzame stof) voor reconstitutie. Het totale toe te dienen volume moet vóór toediening verder worden verdund in 100 ml 0,9% natriumchloride-oplossing voor injectie. De infusie duurt 60 minuten. Proefpersonen komen in aanmerking voor een enkele behandeling voor opflakkering na studiedag 28
Biologisch: Begelomab
BEGEDINA® (Begelomab) is een murine immunoglobuline G (IgG) 2b monoklonaal antilichaam tegen CD26 (dipeptidylpeptidase-4; DPP4) en wordt geproduceerd met biotechnologische middelen.
Andere namen:
  • BEGEDINA®
Actieve vergelijker: Conventionele tweedelijnsbehandeling
Proefpersonen in de conventionele behandelingsarm krijgen een tweedelijnsbehandeling, die door elk centrum moet worden gekozen, op basis van de klinische toestand van de individuele proefpersoon en volgens de standaardpraktijk in het onderzoekscentrum. Momenteel zijn er geen behandelingen voor deze levensbedreigende ziekte goedgekeurd in de VS of Europa. De aanbevelingen van de American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) bevestigen dat geen enkele behandeling voor acute steroïde-refractaire GvHD kan worden beschouwd als de gouden standaard in termen van TRM of overleving, aangezien de resultaten onbevredigend blijven en deze aanpak is goedgekeurd door de FDA en de EMA.
Biologisch: Conventionele tweedelijnsbehandeling
Er zijn geen goedgekeurde tweedelijnsbehandelingen voor aGvHD en vanwege de levensbedreigende aard van de ziekte werd overeengekomen met de FDA en EMA dat BEGEDINA® zou worden vergeleken met "beste conventionele tweedelijnsbehandelingen" die door elk zullen worden gekozen centrum, gebaseerd op de klinische toestand van de individuele proefpersoon en volgens de standaardpraktijk in het studiecentrum en die kan variëren tussen centra. Behandelingen zijn over het algemeen biologische producten en kunnen antithymocytglobuline, monoklonale antilichamen, zoals anti-CD147, basiliximab, daclizumab en alemtuzumab omvatten; mycofenolaatmofetil; anti-TNF-alfa; pentostatine; dinileukine diftitox; N-acetylcysteïne; sirolimus; en visulizumab.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met totale respons na 28 dagen
Tijdsspanne: 28 dagen voor OF

De verandering in graad vanaf baseline tot studiedag 28 (-1/+2 dag) werd gebruikt om de respons van GvHD op behandeling te bepalen met behulp van de volgende classificaties:

  • Complete respons (CR): volledige resolutie van alle tekenen van GvHD.
  • Gedeeltelijke respons (PR): verbetering van 1 algemeen cijfer (d.w.z. verandering van baseline in IBMTR naar een minder ernstig cijfer).
  • Stabiele ziekte (SD): Geen verandering in GvHD-classificatie (d.w.z. geen verandering ten opzichte van baseline in IBMTR-graad).
  • Ziekteprogressie (PD): verslechtering van één algemene graad in GvHD (d.w.z. verslechtering in IBMTR met ten minste één graad in vergelijking met de uitgangswaarde).
  • Dood
28 dagen voor OF

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met totale overleving (OS) tot 180 dagen
Tijdsspanne: Het tijdsbestek is maximaal 180 dagen
Voor dit eindpunt kon geen statistische bevestigende test worden uitgevoerd wegens onvoldoende steekproefomvang.
Het tijdsbestek is maximaal 180 dagen
BEGEDINA Serumconcentraties voor en 15 minuten na infusie
Tijdsspanne: Het tijdsbestek is tot dag 28
De farmacokinetische (PK) doelstelling voor deze studie was om de serumconcentraties van BEGEDINA te karakteriseren bij proefpersonen met Graad II-IV acute GvHD die niet reageerden op behandeling met steroïden. Gegevens werden vóór en 15 minuten na infusie geanalyseerd.
Het tijdsbestek is tot dag 28
Aantal deelnemers met bijwerkingen
Tijdsspanne: De veiligheidsparameters werden geanalyseerd aan het einde van de onderzoeksperiode (dag 180)
De veiligheidsparameters werden aan het einde van de onderzoeksperiode (dag 180) geanalyseerd.
De veiligheidsparameters werden geanalyseerd aan het einde van de onderzoeksperiode (dag 180)

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verkennende doelstellingen
Tijdsspanne: Het tijdsbestek is maximaal 180 dagen

De verkennende doelstellingen voor dit onderzoek waren:

  • Om de verandering in kwaliteit van leven (QoL) vanaf baseline te evalueren;
  • Om de duur van de respons te evalueren;
  • Om OR bij aanvang te evalueren op basis van standaardrisico en hoogrisico GvHD
Het tijdsbestek is maximaal 180 dagen

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Adienne SA

Medewerkers

ADIENNE S.r.l. S.U.

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Andrea Bacigalupo, MD

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 februari 2016

Primaire voltooiing (Werkelijk)

31 juli 2017

Studie voltooiing (Werkelijk)

31 juli 2017

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

24 maart 2015

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

3 april 2015

Eerst geplaatst (Schatting)

8 april 2015

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

30 januari 2020

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

20 januari 2020

Laatst geverifieerd

1 januari 2020

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • ADN011
  • 2015-001360-19 (EudraCT-nummer)

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Graft vs Host-ziekte

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Sweden

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren