Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Studie av BEGEDINA® vs "konventionell behandling" för behandling av steroidresistent akut GvHD

20 januari 2020 uppdaterad av: Adienne SA

Prospektiv, fas II/III, randomiserad klinisk studie för att jämföra BEGEDINA® kontra "konventionell behandling" för behandling av steroidresistent akut graft-versus värdsjukdom

Syftet med denna studie är att fastställa effektiviteten och säkerheten av BEGEDINA® hos patienter med steroidresistent akut transplantat mot värdsjukdom (GvHD). GvHD är en sällsynt och komplex immunologisk sjukdom som förekommer hos vissa mottagare av allogena hematopoetiska stamcellstransplantationer (HSCT) och som främst påverkar hud, lever och gastrointestinala (GI) vävnader. Sjukdomen är livshotande och kan vara akut eller kronisk och förstahandsbehandlingen för patienter med akut GvHD (Grad II eller högre) är det immunsuppressiva kortikosteroidhormonet metylprednisolon. Vissa GvHD-patienter kan dock vara resistenta mot denna behandling, vilket leder till sjukdomsprogression och en hög grad av sjuklighet och mortalitet, främst från infektioner och/eller multiorgansvikt. Det finns för närvarande inga andra tillfredsställande behandlingar. BEGEDINA® är en terapeutisk monoklonal antikropp som känner igen och binder till CD26 på CD4+ T-lymfocyter. BEGEDINA® minskar aktiviteten av CD26 i dessa celler och hämmar immunsvaret vilket leder till förbättring hos patienter som har visat steroidresistens. Denna studie syftar därför till att visa att BEGEDINA® är en säker och effektiv behandling för steroidresistenta GvHD-patienter där inga andra sådana behandlingar finns tillgängliga för närvarande.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Detta är en prospektiv, fas II/III, randomiserad klinisk studie för att jämföra effektiviteten och säkerheten av BEGEDINA® (Begelomab) kontra "konventionell behandling" för behandling av steroidresistent akut graft-mot-värdsjukdom (GvHD). Trots profylaktisk behandling utvecklas GvHD fortfarande hos upp till 30 % av mottagare av allogena hemopoetiska stamcellstransplantationer (HSCT). GvHD är en livshotande och komplex immunologisk sjukdom som kan vara akut eller kronisk. Akut GvHD påverkar främst hud, lever och gastrointestinala (GI) vävnader med långtidsöverlevnad direkt relaterad till svårighetsgraden av hud-, lever- och tarmpåverkan. Förstahandsbehandling för patienter med akut GvHD (grad II eller högre) är den immunsuppressiva kortikosteroiden metylprednisolon. Även om de är effektiva hos över 50 % av patienterna, observeras varaktiga svar hos endast en tredjedel av patienterna och det ger också en risk för allvarlig infektion. Steroidresistent akut GvHD är associerad med en hög grad av sjuklighet och dödlighet, främst från infektioner och/eller multiorgansvikt. Trots detta finns det inga auktoriserade behandlingar för icke-responderare och GvHD förblir till stor del en obehandlad sjukdom med begränsad överlevnad och därmed ett stort otillfredsställt terapeutiskt behov. BEGEDINA® (Begelomab) är en murin immunglobulin G (IgG) 2b monoklonal antikropp mot CD26 (dipeptidylpeptidas-4; DPP4) och produceras med biotekniska metoder och är en ny potentiell terapeutisk metod. BEGEDINA® har visat sig binda till CD26 som finns på en undergrupp av CD4+ T-hjälparlymfocyter, vilket leder till nedreglering av CD26-signalering och hämning av immunsvar och därmed terapeutiska förbättringar. BEGEDINA har undersökts i två avslutade kliniska studier: en pilotstudie och en dosfinnande studie och har hittills visat lovande effekt, säkerhet och tolerabilitet.

Det primära målet för denna studie är därför att fastställa effekten av BEGEDINA® jämfört med konventionell terapi vid steroidresistent akut GvHD. För att uppfylla detta mål kommer två primära hypoteser att testas. Den första är att den totala svarsfrekvensen som består av de kompletta svararna och de partiella svararna (CR+PR) på studiedag 28 kommer att vara högre i de BEGEDINA®-behandlade försökspersonerna. Den andra är att förekomsten av transplantationsrelaterad dödlighet (TRM) vid 6 månader kommer att minska hos de patienter som behandlas med BEGEDINA® jämfört med de som behandlas med konventionell terapi. Ytterligare sekundära effektmått kommer också att bedömas som ett mått på effektivitet. Dessutom kommer vissa farmakokinetiska bedömningar att utföras. Biverkningar (AE) kommer att kodas med MedDRA och frekvensen, orsakssambandet och intensiteten av AE kommer att jämföras med konventionella terapier. Ytterligare säkerhetsanalyser kommer också att inkludera laboratoriefynd, vitala tecken, immunogenicitet och andra bedömningar. Slutligen kommer även en explorativ analys att utföras.

Detta kommer att vara en prospektiv, multicenter, randomiserad, öppen fas II/III klinisk studie där försökspersoner kommer att slumpmässigt tilldelas i ett 1:1-förhållande för att få BEGEDINA®-behandling eller den bästa konventionella behandlingen som finns tillgänglig i deras territorium. linjeterapi är för närvarande godkänd. Det är planerat att registrera 184 manliga eller kvinnliga vuxna försökspersoner med en övre åldersgräns på 65 år med steroidresistent akut GvHD. BEGEDINA® kommer att administreras i en dos av 2,7 mg/m2/dag under 5 dagar i följd från studiedag 1 till och med studiedag 5, och på studiedagarna 10, 14, 17, 21, 24 och 28. Den förväntade varaktigheten för varje ämne kommer alltså att vara cirka 12 månader. Den slutliga statistiska analysplanen (SAP) kommer att slutföras innan databasen låses. Baslinjeegenskaper för ämnesprovet kommer att beskrivas med hjälp av sammanfattande statistik. Alla statistiska tester kommer att utföras på en 2-sidig signifikansnivå på 5 % om inget specifikt anges. Flera imputeringsmetoder kommer att användas som den primära metoden för att redovisa saknade data.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

36

Fas

  • Fas 3

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Frankrike
      • La Tronche, Frankrike, 38700
        • Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
      • Paris, Frankrike, 7545
        • Hospital Saint-Louis APHP (Hôpitaux Universitaires Sant-Louis)
      • Pierre-Bénite, Frankrike, 69310
        • Centre hospitalier Lyon-Sud
  • Förenta staterna
    • California
      • Duarte, California, Förenta staterna, 91010
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
    • Kansas
      • Westwood, Kansas, Förenta staterna, 66205
        • University of Kansas Cancer Center and Medical Pavilion
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Förenta staterna, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Förenta staterna, 07601
        • Hackensack University Medical Center - John Theurer Cancer Center
    • New York
      • New York, New York, Förenta staterna, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27710
        • Duke Cancer Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Förenta staterna, 43210
        • The Ohio State University
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Förenta staterna, 97239
        • Oregon Health & Science University
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Förenta staterna, 84112
        • Huntsman Cancer Center, University of Utah
  • Italien
      • Bologna, Italien, 40138
        • Policlinico S.Orsola Malpighi, AOU di Bologna
      • Genova, Italien, 16132
        • L'IRCCS A.O.U. San Martino - IST
      • Milan, Italien, 20132
        • Ospedale San Raffaele
      • Roma, Italien, 00168
        • Policlinico Universitario Agostino Gemelli
      • Roma, Italien, 00133
        • A.O. Universitaria Policlinico Tor Vergata
      • Torino, Italien, 10126
        • Ospedale Molinette
    • Foggia
      • San Giovanni Rotondo, Foggia, Italien, 71013
        • Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, IRCCS
  • Schweiz
    • Basel-Stadt (de)
      • Basel, Basel-Stadt (de), Schweiz, 4031
        • Universitätsspital Basel
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08035
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Barcelona, Spanien, 08041
        • Hospital De La Santa Creu I Sant Pau
      • Salamanca, Spanien, 37007
        • Hospital Univeristario de Salamanca
      • Valencia, Spanien, 46026
        • Hospital Universitari Politecnic La Fe
  • Storbritannien
      • Southampton, Storbritannien, SO16 6YD
        • University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
  • Tyskland
      • Hamburg, Tyskland, 20246
        • Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

14 år till 61 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Ålder ≥18 och ≤65 år.
  2. Mottagare av en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Obs: Försökspersoner med GvHD efter donatorlymfocytinfusion efter HSCT är också berättigade
  3. Steroidresistent akut GvHD, Grad II-IV, definierad som: progressiv sjukdom (försämring av minst 1 stadium i 1 organ) efter 3 dagars primärbehandling med metylprednisolon 2 mg/kg, eller motsvarande. eller avsaknad av åtminstone partiell respons (PR) efter 7 dagars primärbehandling med metylprednisolon 2 mg/kg eller motsvarande. eller avsaknad av ett fullständigt svar (CR) efter 14 dagars primärbehandling med metylprednisolon 2 mg/kg eller motsvarande. Obs: Försökspersoner som kan ha fått en ökning av sin steroiddosbehandling före randomisering kommer att vara berättigade till registrering. En ökning av steroiddosen kommer inte att betraktas som andrahandsbehandling.
  4. Bevis på tidigare myeloidengraftment (absolut neutrofilantal ≥0,5 x 10^9/L).
  5. Karnofskys prestandastatusskala ≥50%.
  6. Adekvat njurfunktion enligt definitionen av serumkreatinin ≤2 × övre gräns för normal eller beräknad kreatininclearance (CrCl) på ≥30 ml/min med Cockroft-Gaults ekvation: Beräknad CrCl= ([140-ålder i år] x [ideal kropp massa {IBM} i kg])/72 x (serumkreatininvärde i mg/dL), där IBM = IBM (kg) = ([höjd i cm- 154] × 0,9) + (50 om man, 45,5 om hona) .
  7. Försökspersonen måste vara villig och kunna uppfylla studiekraven, stanna kvar på kliniken och återvända till kliniken för uppföljande utvärdering, enligt vad som anges i detta protokoll under studieperioden.
  8. Kan och vill ge undertecknat informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner kommer inte att delta i studien av något av följande skäl:

  1. Tidigare andra linjens systemisk behandling för GvHD.
  2. Fick andra medel än steroider för primär behandling av akut GvHD.
  3. Steg 1-2 enbart hudakut GvHD (utan någon annan organinblandning).
  4. Akut steroidresistent GvHD längre än 28 dagar efter förstahandsbehandling (primärbehandling).
  5. Bevis på allvarlig leverveno-ocklusiv sjukdom eller sinusoidal obstruktion.
  6. Bevis på encefalopati.
  7. Förväntad livslängd <3 veckor.
  8. Förekomst av kronisk GvHD
  9. Andra eller efterföljande allogen transplantation.
  10. Tidigare solid organtransplantation (med undantag för en hornhinnetransplantation >3 månader före screening).
  11. Återfallande sjukdom efter senaste transplantation.
  12. Humant immunbristvirus positivt.
  13. Bevis på lungsjukdom som sannolikt kräver mer än 2 liter per minut av O2 via ansiktsmask eller en uppskattad FiO2 på 28 % via andra leveransmetoder för att upprätthålla en O2-mättnad på 92 % inom de närmaste 3 dagarna.
  14. Alla underliggande eller aktuella medicinska eller psykiatriska tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle störa utvärderingen av ämnet inklusive okontrollerad infektion, hjärtsvikt, pulmonell hypertoni. Alla andra allvarliga medicinska tillstånd, enligt bedömningen av utredaren, som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han eller hon skulle delta i studien eller förvirrar förmågan att tolka data från studien.
  15. Administrering av andra undersökningsmedel (ej godkända av United States Food and Drug Agency [FDA] eller European Medicines Agency [EMA] för någon indikation) inom 30 dagar efter randomisering. Deltagit i någon interventionell klinisk prövning för ett akut GvHD-terapeutiskt medel eller för ett immunmodulerande läkemedel, inom de senaste 30 dagarna eller inom 5 halveringstider av studiebehandlingen, beroende på vilket som är störst. Deltog eller deltar för närvarande i någon benmärgshärledd autolog och allogen stamcells- eller genterapistudie.
  16. Känd överkänslighet mot murina proteiner.
  17. Kvinnor som är gravida, ammar eller riskerar att bli gravida under studiedeltagandet; kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som inte har påbörjats med en anti-ägglossningsbehandling innan den kemoinduktiva behandlingen påbörjas måste testa negativt för graviditet (serum) vid tidpunkten för inskrivningen.
  18. Manliga och kvinnliga försökspersoner som inte samtycker till att vidta lämpliga åtgärder för att undvika graviditet innan studiestarten och under hela deltagandet i studien (eller under minst 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, beroende på vilken som är längre) (acceptabla metoder av preventivmedel beskrivs i protokollet avsnitt 6.2.1.6).

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: BEGEDINA® (Begelomab)
BEGEDINA® (Begelomab) (murin monoklonal antikropp mot CD26). Dosen är 2,7 mg/m2/dag i.v. infusion under 5 dagar i följd (studiedagar 1, 2, 3, 4, 5) och sedan engångsdos på var och en av studiedagarna 10, 14, 17, 21, 24 och 28, för totalt 11 doser. BEGEDINA® tillhandahålls som 1 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning i injektionsflaskor med 6 ml (5,4 mg aktiv substans) för beredning. Den totala volymen som ska administreras ska spädas ytterligare i 100 ml 0,9 % natriumkloridlösning för injektion före administrering. Infusionen varar i 60 minuter. Försökspersonerna är berättigade till en enda behandling för flare efter studiedag 28
Biologisk: Begelomab
BEGEDINA® (Begelomab) är en murin immunglobulin G (IgG) 2b monoklonal antikropp mot CD26 (dipeptidylpeptidas-4; DPP4) och produceras med biotekniska metoder.
Andra namn:
  • BEGEDINA®
Aktiv komparator: Konventionell andra linjens behandling
Försökspersoner i den konventionella behandlingsarmen kommer att få en andra linjens behandling, som väljs av varje center, baserat på den individuella patientens kliniska förhållanden och enligt standardpraxis vid studiecentret. För närvarande har inga behandlingar för denna livshotande sjukdom godkänts i varken USA eller Europa. Rekommendationerna från American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) bekräftar att ingen behandling för akut steroidrefraktär GvHD kan betraktas som guldstandard när det gäller TRM eller överlevnad eftersom resultaten fortfarande är otillfredsställande och detta tillvägagångssätt har godkänts av FDA och FDA. EMA.
Biologisk: Konventionell andra linjens behandling
Det finns inga godkända andra linjens behandlingar för aGvHD och på grund av sjukdomens livshotande karaktär kom man överens med FDA och EMA att BEGEDINA® skulle jämföras med "bästa konventionella andra linjens behandlingar" som kommer att väljas av varje centrum, baserat på det enskilda ämnets kliniska förutsättningar och enligt gängse praxis vid studiecentret och som kan variera mellan centra. Behandlingar är i allmänhet biologiska produkter och kan innefatta anti-tymocytglobulin, monoklonala antikroppar, såsom anti-CD147, basiliximab, daclizumab och alemtuzumab; mykofenolatmofetil; anti-TNF-alfa; pentostatin; dinileukin diftitox; N-acetyl-cystein; sirolimus; och visulizumab.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med totalt svar efter 28 dagar
Tidsram: 28 dagar för OR

Förändringen i betyg från baslinje till studiedag 28 (-1/+2 dag) användes för att bestämma svaret av GvHD på behandling med hjälp av följande klassificeringar:

  • Komplett svar (CR): fullständig upplösning av alla tecken på GvHD.
  • Partiell respons (PR): förbättring av 1 övergripande betyg (dvs förändring från baslinjen i IBMTR till en mindre allvarlig gradering).
  • Stabil sjukdom (SD): Ingen förändring i GvHD-gradering (dvs ingen förändring från baslinjen i IBMTR-grad).
  • Sjukdomsprogression (PD): Försämring i en övergripande grad i GvHD (d.v.s. försämring i IBMTR med minst 1 grad jämfört med baslinjen).
  • Död
28 dagar för OR

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med total överlevnad (OS) upp till 180 dagar
Tidsram: Tidsramen är upp till 180 dagar
För denna endpoint kunde inget statistiskt bekräftande test utföras på grund av otillräcklig provstorlek.
Tidsramen är upp till 180 dagar
BEGEDINA Serumkoncentrationer före och 15 minuter efter infusion
Tidsram: Tidsramen är fram till dag 28
Det farmakokinetiska (PK) målet för denna studie var att karakterisera serumkoncentrationerna av BEGEDINA hos patienter med grad II-IV akut GvHD som inte har svarat på steroidbehandling. Data analyserades före och 15 minuter efter infusion.
Tidsramen är fram till dag 28
Antal deltagare med negativa händelser
Tidsram: Säkerhetsparametrarna analyserades i slutet av studieperioden (dag 180)
Säkerhetsparametrarna analyserades i slutet av studieperioden (dag 180).
Säkerhetsparametrarna analyserades i slutet av studieperioden (dag 180)

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Undersökande mål
Tidsram: Tidsramen är upp till 180 dagar

De explorativa målen för denna studie var:

  • Att utvärdera förändringen i livskvalitet (QoL) från baslinjen;
  • För att utvärdera svarstiden;
  • Att utvärdera OR med standardrisk och högrisk GvHD vid debut
Tidsramen är upp till 180 dagar

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Adienne SA

Samarbetspartners

ADIENNE S.r.l. S.U.

Utredare

  • Huvudutredare: Andrea Bacigalupo, MD

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 februari 2016

Primärt slutförande (Faktisk)

31 juli 2017

Avslutad studie (Faktisk)

31 juli 2017

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

24 mars 2015

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

3 april 2015

Första postat (Uppskatta)

8 april 2015

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

30 januari 2020

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

20 januari 2020

Senast verifierad

1 januari 2020

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • ADN011
  • 2015-001360-19 (EudraCT-nummer)

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Graft vs Host Disease

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Guatemala

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

Prenumerera