Badanie BEGEDINA® w porównaniu z „konwencjonalnym leczeniem” w leczeniu ostrej GvHD opornej na steroidy
Prospektywne, randomizowane badanie kliniczne fazy II/III porównujące BEGEDINA® z „leczeniem konwencjonalnym” w leczeniu opornej na steroidy ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Jest to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne fazy II/III mające na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa preparatu BEGEDINA® (Begelomab) z „leczeniem konwencjonalnym” w leczeniu opornej na steroidy ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Pomimo leczenia profilaktycznego, GvHD nadal rozwija się u nawet 30% biorców allogenicznego krwiotwórczego przeszczepu komórek macierzystych (HSCT). GvHD jest zagrażającą życiu i złożoną chorobą immunologiczną, która może być ostra lub przewlekła. Ostra GvHD wpływa głównie na skórę, wątrobę i tkanki żołądkowo-jelitowe (GI), a długoterminowe przeżycie jest bezpośrednio związane z ciężkością zajęcia skóry, wątroby i jelit. Leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z ostrą GvHD (stopień II lub wyższy) jest immunosupresyjny kortykosteroid metyloprednizolon. Chociaż skuteczny u ponad 50% pacjentów, trwałe odpowiedzi obserwuje się tylko u jednej trzeciej pacjentów, a także wiąże się z ryzykiem ciężkiego zakażenia. Ostra oporna na steroidy GvHD wiąże się z wysokim wskaźnikiem zachorowalności i śmiertelności, głównie z powodu infekcji i / lub niewydolności wielonarządowej. Mimo to nie ma zatwierdzonych metod leczenia osób niereagujących na leczenie, a GvHD pozostaje w dużej mierze chorobą nieuleczalną z ograniczoną przeżywalnością, a tym samym wielką niezaspokojoną potrzebą terapeutyczną. BEGEDINA® (Begelomab) jest przeciwciałem monoklonalnym mysiej immunoglobuliny G (IgG) 2b przeciwko CD26 (dipeptydylopeptydaza-4; DPP4) i jest wytwarzany środkami biotechnologicznymi i stanowi nowe potencjalne podejście terapeutyczne. Wykazano, że BEGEDINA® wiąże się z CD26, który jest obecny na podgrupie pomocniczych limfocytów T CD4+, co prowadzi do obniżenia sygnalizacji CD26 i hamowania odpowiedzi immunologicznej, a tym samym do poprawy terapeutycznej. BEGEDINA została zbadana w dwóch zakończonych badaniach klinicznych: badaniu pilotażowym i badaniu mającym na celu określenie dawki, i jak dotąd wykazała obiecującą skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję.
Głównym celem tego badania jest zatem określenie skuteczności BEGEDINA® w porównaniu z terapią konwencjonalną w ostrej GvHD opornej na steroidy. Aby osiągnąć ten cel, przetestowane zostaną dwie równorzędne hipotezy. Po pierwsze, ogólny odsetek odpowiedzi składający się z odpowiedzi całkowitej i odpowiedzi częściowej (CR+PR) w dniu badania 28 będzie wyższy u pacjentów leczonych BEGEDINA®. Po drugie, częstość występowania śmiertelności związanej z przeszczepem (TRM) po 6 miesiącach będzie zmniejszona u osobników leczonych BEGEDINA® w porównaniu z tymi leczonymi terapią konwencjonalną. Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności również zostaną ocenione jako miara skuteczności. Ponadto zostaną przeprowadzone pewne oceny farmakokinetyki. Zdarzenia niepożądane (AE) zostaną zakodowane przy użyciu MedDRA, a częstotliwość, przyczynowość i intensywność AE zostaną porównane z konwencjonalnymi terapiami. Dalsza analiza bezpieczeństwa będzie również obejmować wyniki badań laboratoryjnych, parametry życiowe, immunogenność i inne oceny. Na koniec zostanie również przeprowadzona analiza eksploracyjna.
Będzie to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne fazy II/III, w którym uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia BEGEDINA® lub najlepszego leczenia konwencjonalnego dostępnego na ich terytorium, jako drugiego terapia liniowa jest obecnie zatwierdzona. Planuje się włączenie 184 dorosłych mężczyzn lub kobiet z górną granicą wieku 65 lat z ostrą GvHD oporną na steroidy. BEGEDINA® będzie podawana w dawce 2,7 mg/m2/dobę przez 5 kolejnych dni od dnia badania 1 do dnia badania 5 oraz w dniach badania 10, 14, 17, 21, 24 i 28. W związku z tym przewidywany czas trwania każdego przedmiotu wyniesie około 12 miesięcy. Ostateczny plan analizy statystycznej (SAP) zostanie sfinalizowany przed zablokowaniem bazy danych. Charakterystyka wyjściowa badanej próby zostanie opisana za pomocą statystyk zbiorczych. Wszystkie testy statystyczne zostaną przeprowadzone na poziomie istotności dwustronnej wynoszącym 5%, chyba że określono inaczej. Wiele metod imputacji zostanie użytych jako podstawowa metoda rozliczania brakujących danych.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 3
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
La Tronche, Francja, 38700
- Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
-
Paris, Francja, 7545
- Hospital Saint-Louis APHP (Hôpitaux Universitaires Sant-Louis)
-
Pierre-Bénite, Francja, 69310
- Centre hospitalier Lyon-Sud
-
-
-
-
-
Barcelona, Hiszpania, 08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
-
Barcelona, Hiszpania, 08041
- Hospital De La Santa Creu I Sant Pau
-
Salamanca, Hiszpania, 37007
- Hospital Univeristario de Salamanca
-
Valencia, Hiszpania, 46026
- Hospital Universitari Politecnic La Fe
-
-
-
-
-
Hamburg, Niemcy, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
-
-
-
-
California
-
Duarte, California, Stany Zjednoczone, 91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
-
-
Kansas
-
Westwood, Kansas, Stany Zjednoczone, 66205
- University of Kansas Cancer Center and Medical Pavilion
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Stany Zjednoczone, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
New Jersey
-
Hackensack, New Jersey, Stany Zjednoczone, 07601
- Hackensack University Medical Center - John Theurer Cancer Center
-
-
New York
-
New York, New York, Stany Zjednoczone, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Stany Zjednoczone, 27710
- Duke Cancer Center
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Stany Zjednoczone, 43210
- The Ohio State University
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Stany Zjednoczone, 97239
- Oregon Health & Science University
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Stany Zjednoczone, 84112
- Huntsman Cancer Center, University of Utah
-
-
-
-
Basel-Stadt (de)
-
Basel, Basel-Stadt (de), Szwajcaria, 4031
- Universitätsspital Basel
-
-
-
-
-
Bologna, Włochy, 40138
- Policlinico S.Orsola Malpighi, AOU di Bologna
-
Genova, Włochy, 16132
- L'IRCCS A.O.U. San Martino - IST
-
Milan, Włochy, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
Roma, Włochy, 00168
- Policlinico Universitario Agostino Gemelli
-
Roma, Włochy, 00133
- A.O. Universitaria Policlinico Tor Vergata
-
Torino, Włochy, 10126
- Ospedale Molinette
-
-
Foggia
-
San Giovanni Rotondo, Foggia, Włochy, 71013
- Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, IRCCS
-
-
-
-
-
Southampton, Zjednoczone Królestwo, SO16 6YD
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Wiek ≥18 i ≤65 lat.
- Biorca allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). Uwaga: Pacjenci z GvHD po infuzji limfocytów dawcy po HSCT również kwalifikują się
- Ostra GvHD oporna na steroidy, stopień II-IV, zdefiniowana jako: postępująca choroba (pogorszenie co najmniej 1 stopnia w 1 narządzie) po 3 dniach pierwotnego leczenia metyloprednizolonem w dawce 2 mg/kg lub równoważnym. lub brak przynajmniej częściowej odpowiedzi (PR) po 7 dniach pierwotnego leczenia metyloprednizolonem w dawce 2 mg/kg lub jego odpowiednikiem. lub brak całkowitej odpowiedzi (CR) po 14 dniach pierwotnego leczenia metyloprednizolonem w dawce 2 mg/kg lub jego odpowiednikiem. Uwaga: Osoby, które mogły otrzymać zwiększoną dawkę steroidów przed randomizacją, będą kwalifikować się do włączenia. Zwiększenie dawki sterydów nie będzie traktowane jako terapia drugiego rzutu.
- Dowody na wcześniejsze wszczepienie szpiku (bezwzględna liczba neutrofilów ≥0,5 x 10^9/l).
- Skala stanu sprawności Karnofsky'ego ≥50%.
- Odpowiednia czynność nerek określona na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy ≤2 × górna granica normy lub obliczonego klirensu kreatyniny (CrCl) ≥30 ml/min przy użyciu równania Cockrofta-Gaulta: Obliczony CrCl= ([140-wiek w latach] x [idealna masa ciała masa {IBM} w kg])/72 x (wartość kreatyniny w surowicy w mg/dl), gdzie IBM = IBM (kg) = ([wzrost w cm- 154] × 0,9) + (50 u mężczyzn, 45,5 u kobiet) .
- Uczestnik musi być chętny i zdolny do spełnienia wymogów badania, pozostania w klinice i powrotu do kliniki w celu dalszej oceny, jak określono w niniejszym protokole w okresie badania.
- Zdolny i chętny do udzielenia podpisanej świadomej zgody.
Kryteria wyłączenia:
Pacjenci nie zostaną włączeni do badania z jednego z następujących powodów:
- Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe drugiego rzutu GvHD.
- Otrzymane środki inne niż sterydy do pierwotnego leczenia ostrej GvHD.
- Ostra skórna postać GvHD w stadium 1-2 (bez zajęcia innych narządów).
- Ostra oporna na steroidy GvHD trwająca dłużej niż 28 dni od terapii pierwszego rzutu (leczenie podstawowe).
- Dowody na ciężką chorobę zarostową żył wątrobowych lub niedrożność zatok.
- Dowody na encefalopatię.
- Oczekiwana długość życia <3 tygodnie.
- Obecność przewlekłej GvHD
- Drugi lub kolejny przeszczep allogeniczny.
- Przebyty przeszczep narządu miąższowego (z wyjątkiem przeszczepu rogówki > 3 miesiące przed badaniem przesiewowym).
- Nawrót choroby po ostatnim przeszczepie.
- Pozytywny ludzki wirus niedoboru odporności.
- Dowody na chorobę płuc, która prawdopodobnie będzie wymagać więcej niż 2 litry O2 na minutę przez maskę twarzową lub szacowane FiO2 na poziomie 28% za pomocą innych metod dostarczania, aby utrzymać nasycenie O2 na poziomie 92% w ciągu następnych 3 dni.
- Jakikolwiek podstawowy lub aktualny stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę pacjenta, w tym niekontrolowaną infekcję, niewydolność serca, nadciśnienie płucne. Każdy inny poważny stan medyczny, według oceny badacza, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu, lub utrudnia interpretację danych z badania.
- Podawanie jakichkolwiek innych środków badawczych (niezatwierdzonych przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków [FDA] lub Europejską Agencję Leków [EMA] dla jakiegokolwiek wskazania) w ciągu 30 dni od randomizacji. Uczestniczył w jakimkolwiek interwencyjnym badaniu klinicznym dotyczącym środka terapeutycznego stosowanego w ostrej chorobie GvHD lub leku immunomodulującego w ciągu ostatnich 30 dni lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Uczestniczył lub obecnie uczestniczy w jakimkolwiek badaniu dotyczącym autologicznych i allogenicznych komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego lub terapii genowej.
- Znana nadwrażliwość na białka mysie.
- Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub zagrożone zajściem w ciążę podczas udziału w badaniu; kobiety w wieku rozrodczym, u których nie rozpoczęto leczenia przeciwowulacyjnego przed rozpoczęciem schematu chemioindukcyjnego, w momencie włączenia do badania muszą mieć ujemny wynik testu na obecność ciąży (surowica).
- Osoby płci męskiej i żeńskiej, które nie zgadzają się na podjęcie odpowiednich środków w celu uniknięcia ciąży przed włączeniem do badania i w czasie trwania udziału w badaniu (lub przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) (dopuszczalne metody kontroli urodzeń są opisane w protokole Sekcja 6.2.1.6).
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: BEGEDINA® (Begelomab)
BEGEDINA® (Begelomab) (mysie przeciwciało monoklonalne przeciwko CD26).
Dawka wynosi 2,7 mg/m2/dobę i.v.
infuzji przez 5 kolejnych dni (dni badania 1, 2, 3, 4, 5), a następnie pojedynczą dawkę w każdym z dni badania 10, 14, 17, 21, 24 i 28, łącznie 11 dawek.
BEGEDINA® jest dostarczana w postaci 1 mg/ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w 6 ml fiolkach (5,4 mg substancji czynnej) do rekonstytucji.
Całkowitą objętość do podania należy przed podaniem rozcieńczyć w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.
Infuzja trwa 60 minut.
Pacjenci kwalifikują się do pojedynczego leczenia zaostrzenia po 28. dniu badania
|
BEGEDINA® (Begelomab) jest przeciwciałem monoklonalnym mysiej immunoglobuliny G (IgG) 2b przeciwko CD26 (dipeptydylopeptydaza-4; DPP4) i jest wytwarzany metodami biotechnologicznymi.
Inne nazwy:
|
|
Aktywny komparator: Konwencjonalne leczenie drugiego rzutu
Pacjenci w ramieniu leczenia konwencjonalnego otrzymają leczenie drugiego rzutu, które ma być wybrane przez każdy ośrodek, w oparciu o warunki kliniczne indywidualnego pacjenta i zgodnie ze standardową praktyką w ośrodku badawczym.
Obecnie ani w USA, ani w Europie nie zatwierdzono żadnego leczenia tej zagrażającej życiu choroby.
Zalecenia Amerykańskiego Towarzystwa Transplantacji Krwi i Szpiku (ASBMT) potwierdzają, że żadne leczenie ostrej GvHD opornej na steroidy nie może być uważane za złoty standard pod względem TRM lub przeżycia, ponieważ wyniki pozostają niezadowalające, a podejście to zostało uzgodnione przez FDA i EMA.
|
Nie ma zatwierdzonych metod leczenia drugiego rzutu dla aGvHD, a ze względu na zagrażający życiu charakter choroby uzgodniono z FDA i EMA, że BEGEDINA® będzie porównywana z „najlepszymi konwencjonalnymi metodami leczenia drugiego rzutu”, które zostaną wybrane przez każdego ośrodka, w oparciu o warunki kliniczne indywidualnego pacjenta i zgodnie ze standardową praktyką w ośrodku badawczym, które mogą się różnić w zależności od ośrodka.
Leczenie jest na ogół produktami biologicznymi i może obejmować globulinę antytymocytarną, przeciwciała monoklonalne, takie jak anty-CD147, bazyliksymab, daklizumab i alemtuzumab; mykofenolan mofetylu; anty-TNF-alfa; pentostatyna; diftitoks dinileukiny; N-acetylocysteina; syrolimus; i wizulizumab.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba uczestników z ogólną odpowiedzią po 28 dniach
Ramy czasowe: 28 dni na LUB
|
Zmianę stopnia od wartości wyjściowej do dnia badania 28 (dzień -1/+2) wykorzystano do określenia odpowiedzi GvHD na leczenie, stosując następujące klasyfikacje:
|
28 dni na LUB
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba uczestników z całkowitym przeżyciem (OS) do 180 dni
Ramy czasowe: Ramy czasowe do 180 dni
|
W przypadku tego punktu końcowego nie można było przeprowadzić statystycznego testu potwierdzającego ze względu na niewystarczającą wielkość próby.
|
Ramy czasowe do 180 dni
|
|
BEGEDINA Stężenia surowicy przed i 15 minut po infuzji
Ramy czasowe: Ramy czasowe do dnia 28
|
Celem farmakokinetyki (PK) tego badania było scharakteryzowanie stężeń produktu BEGEDINA w surowicy u pacjentów z ostrą GvHD stopnia II-IV, którzy nie zareagowali na leczenie steroidami.
Dane analizowano przed i 15 minut po infuzji.
|
Ramy czasowe do dnia 28
|
|
Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi
Ramy czasowe: Parametry bezpieczeństwa analizowano pod koniec okresu badania (dzień 180)
|
Parametry bezpieczeństwa analizowano pod koniec okresu badania (dzień 180).
|
Parametry bezpieczeństwa analizowano pod koniec okresu badania (dzień 180)
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Cele eksploracyjne
Ramy czasowe: Ramy czasowe do 180 dni
|
Cele eksploracyjne tego badania były następujące:
|
Ramy czasowe do 180 dni
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Andrea Bacigalupo, MD
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- ADN011
- 2015-001360-19 (Numer EudraCT)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .