BEGEDINA® 与“常规治疗”治疗类固醇耐药性急性 GvHD 的研究
比较 BEGEDINA® 与“常规治疗”治疗类固醇耐药急性移植物抗宿主病的前瞻性 II/III 期随机临床研究
研究概览
详细说明
这是一项前瞻性 II/III 期随机临床研究，旨在比较 BEGEDINA® (Begelomab) 与“常规治疗”治疗类固醇耐药性急性移植物抗宿主病 (GvHD) 的疗效和安全性。 尽管进行了预防性治疗，但仍有高达 30% 的同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 接受者发生 GvHD。 GvHD 是一种危及生命的复杂免疫性疾病，可能是急性或慢性的。 急性 GvHD 主要影响皮肤、肝脏和胃肠道 (GI) 组织，长期存活与皮肤、肝脏和肠道受累的严重程度直接相关。 急性 GvHD（II 级或更高级别）患者的一线治疗是免疫抑制皮质类固醇甲泼尼龙。 虽然对超过 50% 的患者有效，但只有三分之一的患者观察到持久反应，并且它也带来严重感染的风险。 类固醇耐药的急性 GvHD 与高发病率和死亡率相关，主要来自感染和/或多器官衰竭。 尽管如此，没有针对无反应者的授权治疗，并且 GvHD 在很大程度上仍然是一种无法治愈的疾病，生存期有限，因此治疗需求未得到满足。 BEGEDINA® (Begelomab) 是一种针对 CD26（二肽基肽酶-4；DPP4）的鼠免疫球蛋白 G (IgG) 2b 单克隆抗体，通过生物技术手段生产，是一种新的潜在治疗方法。 BEGEDINA® 已被证明可与 CD26 结合，CD26 存在于 CD4+ T 辅助淋巴细胞的一个子集上，导致 CD26 信号下调和免疫反应抑制，从而改善治疗效果。 BEGEDINA 已在两项已完成的临床研究中进行了调查：一项初步研究和一项剂量探索研究，迄今为止显示出令人鼓舞的疗效、安全性和耐受性。
因此，本研究的主要目的是确定 BEGEDINA ®与常规疗法在类固醇耐药性急性 GvHD 中的疗效。 为了满足这一目标，将检验两个共同主要假设。 首先是第 28 天研究中由完全反应者和部分反应者 (CR+PR) 组成的总反应率在接受 BEGEDINA® 治疗的受试者中会更高。 第二，与接受常规治疗的受试者相比，接受 BEGEDINA® 治疗的受试者在 6 个月时的移植相关死亡率 (TRM) 发生率将降低。 额外的次要疗效终点也将作为有效性的衡量标准进行评估。 此外，还将进行一些药代动力学评估。 将使用 MedDRA 对不良事件 (AE) 进行编码，并将 AE 的频率、因果关系和强度与传统疗法进行比较。 进一步的安全性分析还将包括实验室检查结果、生命体征、免疫原性和其他评估。 最后，还将进行一些探索性分析。
这将是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的 II/III 期临床研究，其中受试者将以 1:1 的比例随机分配接受 BEGEDINA ®治疗或在其领土内可用的最佳常规治疗作为第二线治疗目前已获批准。 计划招募 184 名男性或女性成年受试者，年龄上限为 65 岁，患有类固醇耐药性急性 GvHD。 BEGEDINA®将从研究第 1 天到研究第 5 天连续 5 天以 2.7 mg/m2/天的剂量给药，并在研究第 10、14、17、21、24 和 28 天给药。 因此，每个主题的预期持续时间约为 12 个月。 最终的统计分析计划 (SAP) 将在数据库锁定之前完成。 受试者样本的基线特征将使用汇总统计进行描述。 除非特别说明，否则所有统计测试都将在 5% 的双侧显着性水平下进行。 多重插补法将用作计算缺失数据的主要方法。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Hamburg、德国、20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Bologna、意大利、40138
- Policlinico S.Orsola Malpighi, AOU di Bologna
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Genova、意大利、16132
- L'IRCCS A.O.U. San Martino - IST
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Milan、意大利、20132
- Ospedale San Raffaele
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Roma、意大利、00168
- Policlinico Universitario Agostino Gemelli
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Roma、意大利、00133
- A.O. Universitaria Policlinico Tor Vergata
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Torino、意大利、10126
- Ospedale Molinette
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Foggia
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San Giovanni Rotondo、Foggia、意大利、71013
- Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, IRCCS
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La Tronche、法国、38700
- Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
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Paris、法国、7545
- Hospital Saint-Louis APHP (Hôpitaux Universitaires Sant-Louis)
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Pierre-Bénite、法国、69310
- Centre hospitalier Lyon-Sud
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Basel-Stadt (de)
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Basel、Basel-Stadt (de)、瑞士、4031
- Universitätsspital Basel
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California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
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Kansas
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Westwood、Kansas、美国、66205
- University of Kansas Cancer Center and Medical Pavilion
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
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New Jersey
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Hackensack、New Jersey、美国、07601
- Hackensack University Medical Center - John Theurer Cancer Center
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New York
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New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke Cancer Center
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- The Ohio State University
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health & Science University
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84112
- Huntsman Cancer Center, University of Utah
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Southampton、英国、SO16 6YD
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
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Barcelona、西班牙、08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Barcelona、西班牙、08041
- Hospital De La Santa Creu I Sant Pau
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Salamanca、西班牙、37007
- Hospital Univeristario de Salamanca
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Valencia、西班牙、46026
- Hospital Universitari Politecnic La Fe
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄≥18岁且≤65岁。
- 同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 的接受者。 注意：HSCT 后供体淋巴细胞输注后患有 GvHD 的受试者也符合条件
- 类固醇耐药的急性 GvHD，II-IV 级，定义为：使用 2 mg/kg 甲基泼尼松龙或等效药物进行初步治疗 3 天后进行性疾病（1 个器官至少 1 个阶段恶化）。 或在使用甲泼尼龙 2 mg/kg 或等效药物进行初步治疗 7 天后至少没有部分缓解 (PR)。 或在使用甲基强的松龙 2 mg/kg 或等效药物进行 14 天初步治疗后未达到完全缓解 (CR)。 注意：在随机化之前可能接受过增加类固醇剂量治疗的受试者将有资格入组。 类固醇剂量的增加将不被视为二线治疗。
- 先前骨髓移植的证据（中性粒细胞绝对计数≥0.5 x 10^9/L）。
- Karnofsky 绩效状态量表≥50%。
- 足够的肾功能定义为血清肌酐 ≤2 × 正常上限或使用 Cockroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min：计算的 CrCl =（[140 岁] x [理想身体质量 {IBM}，单位为 kg])/72 x（血清肌酸酐值，单位为 mg/dL），其中 IBM = IBM (kg) = ([身高，单位为 cm- 154] × 0.9) +（男性为 50，女性为 45.5） .
- 在研究期间，受试者必须愿意并能够遵守研究要求，留在诊所，并返回诊所进行后续评估，如本协议中所述。
- 能够并愿意提供签署的知情同意书。
排除标准：
由于以下任何原因，受试者将不会进入研究：
- GvHD 的先前二线全身治疗。
- 接受类固醇以外的药物用于急性 GvHD 的主要治疗。
- 1-2 期皮肤急性 GvHD 单独存在（无其他器官受累）。
- 一线治疗（主要治疗）后 28 天以上的急性类固醇耐药 GvHD。
- 严重肝静脉闭塞性疾病或肝窦阻塞的证据。
- 脑病的证据。
- 预期寿命<3周。
- 存在慢性 GvHD
- 第二次或随后的同种异体移植。
- 既往实体器官移植（角膜移植除外，筛选前 > 3 个月）。
- 上次移植后疾病复发。
- 人类免疫缺陷病毒阳性。
- 肺部疾病的证据可能需要通过面罩每分钟 2 升以上的 O2 或通过其他输送方法估计 28% 的 FiO2，以便在接下来的 3 天内维持 92% 的 O2 饱和度。
- 研究者认为会干扰受试者评估的任何潜在或当前的医学或精神状况，包括不受控制的感染、心力衰竭、肺动脉高压。 任何其他严重的医疗状况，根据研究者的判断，如果他或她要参加研究，就会使受试者处于不可接受的风险中，或者混淆解释研究数据的能力。
- 在随机分组后 30 天内服用任何其他研究药物（未经美国食品和药物管理局 [FDA] 或欧洲药品管理局 [EMA] 批准用于任何适应症）。 在过去 30 天内或研究治疗的 5 个半衰期内，参加任何急性 GvHD 治疗剂或免疫调节药物的介入临床试验，以较长者为准。 参与或目前正在参与任何骨髓来源的自体和同种异体干细胞或基因治疗研究。
- 已知对鼠类蛋白质过敏。
- 怀孕、哺乳或在参与研究期间有怀孕风险的妇女；在开始化疗诱导方案之前未开始抗排卵方案的具有生育潜力的女性受试者必须在入组时进行妊娠（血清）检测阴性。
- 不同意采取充分措施避免怀孕的男性和女性受试者在进入研究之前和参与研究期间（或最后一次研究药物给药后至少 3 个月，以较长者为准）（可接受的方法避孕措施在方案第 6.2.1.6 节中进行了描述）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：BEGEDINA®（贝吉洛单抗）
BEGEDINA® (Begelomab)（针对 CD26 的鼠单克隆抗体）。
剂量为 2.7 mg/m2/day i.v.
输注连续 5 天（第 1、2、3、4、5 研究日），然后在第 10、14、17、21、24 和 28 研究日中的每一天单次给药，总共 11 次给药。
BEGEDINA® 以 1 mg/mL 浓缩液的形式提供，用于输注在 6 mL（5.4 mg 活性物质）小瓶中用于重构。
给药前应将给药总量进一步稀释于 100 mL 0.9% 氯化钠注射液中。
输液持续 60 分钟。
受试者有资格在研究第 28 天后接受一次耀斑治疗
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BEGEDINA® (Begelomab) 是一种针对 CD26（二肽基肽酶-4；DPP4）的鼠免疫球蛋白 G (IgG) 2b 单克隆抗体，通过生物技术手段生产。
其他名称：
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有源比较器：常规二线治疗
常规治疗组中的受试者将接受二线治疗，该治疗由每个中心根据个体受试者的临床状况和研究中心的标准做法进行选择。
目前，美国或欧洲都没有批准治疗这种危及生命的疾病。
美国血液和骨髓移植学会 (ASBMT) 的建议确认，由于结果仍然不令人满意，因此在 TRM 或生存方面，不能将急性类固醇难治性 GvHD 的治疗视为金标准，并且这种方法已得到 FDA 和妈妈。
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AGvHD 没有经过批准的二线治疗，并且由于该疾病具有危及生命的性质，FDA 和 EMA 同意将 BEGEDINA ®与“最佳常规二线治疗”进行比较，后者将由每个人选择中心，基于个体受试者的临床条件和研究中心的标准实践，并且可能因中心而异。
治疗通常是生物制品，可能包括抗胸腺细胞球蛋白、单克隆抗体，如抗 CD147、巴利昔单抗、达珠单抗和阿仑单抗；霉酚酸酯；抗肿瘤坏死因子-α；喷司他丁; dinileukin diftitox; N-乙酰半胱氨酸；西罗莫司；和维苏珠单抗。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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28 天时有总体反应的参与者人数
大体时间：手术 28 天
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从基线到研究第 28 天（-1/+2 天）的等级变化用于使用以下分类确定 GvHD 对治疗的反应：
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手术 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期 (OS) 长达 180 天的参与者人数
大体时间：时限最长为 180 天
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对于此终点，由于样本量不足，无法进行统计验证测试。
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时限最长为 180 天
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输注前和输注后 15 分钟的 BEGEDINA 血清浓度
大体时间：时间范围是第 28 天
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为这项研究的药代动力学(PK)目标是表征有 II-IV 级急性 GvHD 对类固醇治疗没有反应受试者中 BEGEDINA 的血清浓度。
在输注前和输注后 15 分钟分析数据。
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时间范围是第 28 天
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出现不良事件的参与者人数
大体时间：在研究期结束时（第 180 天）分析安全参数
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在研究期结束时（第 180 天）分析安全参数。
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在研究期结束时（第 180 天）分析安全参数
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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探索目标
大体时间：时限最长为 180 天
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本研究的探索性目标是：
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时限最长为 180 天
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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