Studio di BEGEDINA® vs "Trattamento convenzionale" per il trattamento della GvHD acuta resistente agli steroidi
Studio clinico prospettico, di fase II/III, randomizzato per confrontare BEGEDINA® con il "trattamento convenzionale" per il trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite acuta resistente agli steroidi
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio clinico prospettico, di fase II/III, randomizzato per confrontare l'efficacia e la sicurezza di BEGEDINA® (Begelomab) rispetto al "trattamento convenzionale" per il trattamento della malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GvHD) resistente agli steroidi. Nonostante il trattamento profilattico, la GvHD si sviluppa ancora fino al 30% dei riceventi di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT). La GvHD è una malattia immunologica complessa e pericolosa per la vita che può essere acuta o cronica. La GvHD acuta colpisce principalmente la pelle, il fegato e i tessuti gastrointestinali (GI) con una sopravvivenza a lungo termine direttamente correlata alla gravità del coinvolgimento della pelle, del fegato e dell'intestino. Il trattamento di prima linea per i pazienti con GvHD acuta (Grado II o superiore) è il corticosteroide immunosoppressivo metilprednisolone. Sebbene efficace in oltre il 50% dei pazienti, si osservano risposte durature solo in un terzo dei pazienti e conferisce anche un rischio di infezione grave. La GvHD acuta resistente agli steroidi è associata a un alto tasso di morbilità e mortalità, principalmente per infezioni e/o insufficienza multiorgano. Nonostante ciò, non esistono trattamenti autorizzati per i non-responder e la GvHD rimane in gran parte una malattia incurabile con una sopravvivenza limitata e quindi un grande bisogno terapeutico insoddisfatto. BEGEDINA® (Begelomab) è un anticorpo monoclonale murino immunoglobulina G (IgG) 2b contro CD26 (dipeptidil peptidasi-4; DPP4) ed è prodotto con mezzi biotecnologici ed è un nuovo potenziale approccio terapeutico. È stato dimostrato che BEGEDINA® si lega al CD26 che è presente su un sottogruppo di linfociti T helper CD4+ portando alla sottoregolazione della segnalazione del CD26 e all'inibizione della risposta immunitaria e quindi a miglioramenti terapeutici. BEGEDINA è stato esaminato in due studi clinici completati: uno studio pilota e uno studio di determinazione della dose e finora ha dimostrato efficacia, sicurezza e tollerabilità promettenti.
L'obiettivo principale di questo studio è quindi determinare l'efficacia di BEGEDINA® rispetto alla terapia convenzionale nella GvHD acuta resistente agli steroidi. Per soddisfare questo obiettivo, verranno testate due ipotesi coprimarie. Il primo è che il tasso di risposta globale costituito dai risponditori completi e dai risponditori parziali (CR+PR) al giorno 28 dello studio sarà più alto nei soggetti trattati con BEGEDINA®. Il secondo è che l'incidenza della mortalità correlata al trapianto (TRM) a 6 mesi sarà ridotta nei soggetti trattati con BEGEDINA® rispetto a quelli trattati con la terapia convenzionale. Ulteriori endpoint secondari di efficacia saranno inoltre valutati come misura dell'efficacia. Inoltre, verranno eseguite alcune valutazioni di farmacocinetica. Gli eventi avversi (AE) saranno codificati utilizzando MedDRA e la frequenza, la causalità e l'intensità degli AE saranno confrontati con le terapie convenzionali. Ulteriori analisi sulla sicurezza includeranno anche risultati di laboratorio, segni vitali, immunogenicità e altre valutazioni. Infine, verranno eseguite anche alcune analisi esplorative.
Questo sarà uno studio clinico prospettico, multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase II/III in cui i soggetti saranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere il trattamento BEGEDINA® o il miglior trattamento convenzionale disponibile nel loro territorio come nessun secondo la terapia di linea è attualmente approvata. Si prevede di arruolare 184 soggetti adulti maschi o femmine con un limite massimo di età di 65 anni con GvHD acuta resistente agli steroidi. BEGEDINA® verrà somministrato a una dose di 2,7 mg/m2/giorno per 5 giorni consecutivi dal Giorno 1 dello studio fino al Giorno 5 dello studio e nei Giorni 10, 14, 17, 21, 24 e 28 dello studio. Pertanto, la durata prevista per ciascun soggetto sarà di circa 12 mesi. Il piano di analisi statistica finale (SAP) verrà finalizzato prima del blocco del database. Le caratteristiche di base del campione del soggetto saranno descritte utilizzando statistiche riassuntive. Tutti i test statistici saranno condotti a un livello di significatività bilaterale del 5%, se non diversamente specificato. I metodi di assegnazione multipla verranno utilizzati come metodo principale per tenere conto dei dati mancanti.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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La Tronche, Francia, 38700
- Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
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Paris, Francia, 7545
- Hospital Saint-Louis APHP (Hôpitaux Universitaires Sant-Louis)
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Pierre-Bénite, Francia, 69310
- Centre hospitalier Lyon-Sud
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Hamburg, Germania, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Bologna, Italia, 40138
- Policlinico S.Orsola Malpighi, AOU di Bologna
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Genova, Italia, 16132
- L'IRCCS A.O.U. San Martino - IST
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Milan, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele
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Roma, Italia, 00168
- Policlinico Universitario Agostino Gemelli
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Roma, Italia, 00133
- A.O. Universitaria Policlinico Tor Vergata
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Torino, Italia, 10126
- Ospedale Molinette
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Foggia
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San Giovanni Rotondo, Foggia, Italia, 71013
- Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, IRCCS
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Southampton, Regno Unito, SO16 6YD
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
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Barcelona, Spagna, 08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Barcelona, Spagna, 08041
- Hospital De La Santa Creu I Sant Pau
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Salamanca, Spagna, 37007
- Hospital Univeristario de Salamanca
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Valencia, Spagna, 46026
- Hospital Universitari Politecnic La Fe
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California
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Duarte, California, Stati Uniti, 91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
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Kansas
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Westwood, Kansas, Stati Uniti, 66205
- University of Kansas Cancer Center and Medical Pavilion
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Stati Uniti, 63110
- Washington University School of Medicine
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Stati Uniti, 07601
- Hackensack University Medical Center - John Theurer Cancer Center
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New York
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New York, New York, Stati Uniti, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27710
- Duke Cancer Center
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Ohio
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Columbus, Ohio, Stati Uniti, 43210
- The Ohio State University
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Oregon
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Portland, Oregon, Stati Uniti, 97239
- Oregon Health & Science University
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Stati Uniti, 84112
- Huntsman Cancer Center, University of Utah
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Basel-Stadt (de)
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Basel, Basel-Stadt (de), Svizzera, 4031
- Universitätsspital Basel
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età ≥18 e ≤65 anni.
- Destinatario di un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT). Nota: sono idonei anche i soggetti con GvHD dopo l'infusione di linfociti da donatore post-HSCT
- GvHD acuta resistente agli steroidi, Grado II-IV, definita come: malattia progressiva (deterioramento di almeno 1 stadio in 1 organo) dopo 3 giorni di trattamento primario con metilprednisolone 2 mg/kg o equivalente. o mancanza di almeno una risposta parziale (PR) dopo 7 giorni di trattamento primario con metilprednisolone 2 mg/kg o equivalente. o mancanza di una risposta completa (CR) dopo 14 giorni di trattamento primario con metilprednisolone 2 mg/kg o equivalente. Nota: i soggetti che potrebbero aver ricevuto un aumento del trattamento con la dose di steroidi prima della randomizzazione saranno idonei per l'arruolamento. Un aumento della dose di steroidi non sarà considerato come terapia di seconda linea.
- Evidenza di precedente attecchimento mieloide (conta assoluta dei neutrofili ≥0,5 x 10^9/L).
- Scala Karnofsky Performance Status ≥50%.
- Funzionalità renale adeguata come definita dalla creatinina sierica ≤2 × limite superiore della clearance della creatinina normale o calcolata (CrCl) di ≥30 mL/min utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault: CrCl calcolata= ([140-età in anni] x [corpo ideale massa {IBM} in kg])/72 x (valore della creatinina sierica in mg/dL), dove IBM = IBM (kg) = ([altezza in cm- 154] × 0,9) + (50 se maschio, 45,5 se femmina) .
- Il soggetto deve essere disposto e in grado di soddisfare i requisiti dello studio, rimanere presso la clinica e tornare alla clinica per la valutazione di follow-up, come specificato in questo protocollo durante il periodo di studio.
- In grado e disposto a fornire il consenso informato firmato.
Criteri di esclusione:
I soggetti non verranno inseriti nello studio per uno dei seguenti motivi:
- Precedente trattamento sistemico di seconda linea per GvHD.
- Agenti ricevuti diversi dagli steroidi per il trattamento primario della GvHD acuta.
- Solo GvHD cutanea acuta in stadio 1-2 (senza coinvolgimento di altri organi).
- GvHD acuta resistente agli steroidi oltre i 28 giorni dalla terapia di prima linea (trattamento primario).
- Evidenza di grave malattia veno-occlusiva epatica o ostruzione sinusoidale.
- Evidenza di encefalopatia.
- Aspettativa di vita <3 settimane.
- Presenza di GvHD cronica
- Secondo o successivo trapianto allogenico.
- Precedente trapianto di organi solidi (ad eccezione di un trapianto di cornea > 3 mesi prima dello screening).
- Malattia recidivata dopo l'ultimo trapianto.
- Virus dell'immunodeficienza umana positivo.
- Evidenza di malattia polmonare che potrebbe richiedere più di 2 litri al minuto di O2 tramite maschera facciale o una FiO2 stimata del 28% tramite altri metodi di somministrazione per sostenere una saturazione di O2 del 92% entro i prossimi 3 giorni.
- Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante o attuale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del soggetto inclusa infezione incontrollata, insufficienza cardiaca, ipertensione polmonare. Qualsiasi altra grave condizione medica, a giudizio dello sperimentatore, che pone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
- Somministrazione di altri agenti sperimentali (non approvati dalla Food and Drug Agency [FDA] degli Stati Uniti o dall'Agenzia europea per i medicinali [EMA] per qualsiasi indicazione) entro 30 giorni dalla randomizzazione. - Partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica interventistica per un agente terapeutico GvHD acuto o per un farmaco immunomodulatore, negli ultimi 30 giorni o entro 5 emivite dal trattamento in studio, a seconda di quale sia il maggiore. Ha partecipato o sta attualmente partecipando a qualsiasi studio sulle cellule staminali autologhe e allogeniche derivate dal midollo osseo o sulla terapia genica.
- Ipersensibilità nota alle proteine murine.
- Donne in gravidanza, allattamento o a rischio di gravidanza durante la partecipazione allo studio; i soggetti di sesso femminile in età fertile che non hanno iniziato un regime antiovulatorio prima dell'inizio del regime chemioinduttivo devono risultare negativi al test di gravidanza (siero) al momento dell'arruolamento.
- Soggetti di sesso maschile e femminile che non accettano di adottare misure adeguate per evitare la gravidanza prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio (o per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, a seconda di quale sia il più lungo) (metodi accettabili del controllo delle nascite sono descritti nella Sezione 6.2.1.6 del protocollo).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: BEGEDINA® (Begelomab)
BEGEDINA® (Begelomab) (anticorpo monoclonale murino contro CD26).
La dose è di 2,7 mg/m2/die i.v.
infusione per 5 giorni consecutivi (giorni di studio 1, 2, 3, 4, 5) e poi dose singola in ciascuno dei giorni di studio 10, 14, 17, 21, 24 e 28, per un totale di 11 dosi.
BEGEDINA® è fornito come concentrato per soluzione per infusione da 1 mg/mL in flaconcini da 6 mL (5,4 mg di principio attivo) per la ricostituzione.
Il volume totale da somministrare deve essere ulteriormente diluito in 100 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% prima della somministrazione.
L'infusione dura 60 minuti.
I soggetti sono idonei per un singolo trattamento per la riacutizzazione dopo il giorno 28 dello studio
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BEGEDINA® (Begelomab) è un anticorpo monoclonale murino immunoglobulina G (IgG) 2b contro CD26 (dipeptidil peptidasi-4; DPP4) ed è prodotto con mezzi biotecnologici.
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Trattamento convenzionale di seconda linea
I soggetti nel braccio di trattamento convenzionale riceveranno un trattamento di seconda linea, che deve essere scelto da ciascun centro, in base alle condizioni cliniche del singolo soggetto e secondo la pratica standard presso il centro dello studio.
Attualmente nessun trattamento per questa malattia potenzialmente letale è stato approvato negli Stati Uniti o in Europa.
Le raccomandazioni dell'American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) confermano che nessun trattamento per la GvHD acuta refrattaria agli steroidi può essere considerato il gold standard in termini di TRM o sopravvivenza poiché i risultati rimangono insoddisfacenti e questo approccio è stato concordato dalla FDA e dal EMA.
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Non ci sono trattamenti di seconda linea approvati per l'aGvHD e, a causa della natura pericolosa per la vita della malattia, è stato concordato con la FDA e l'EMA che BEGEDINA® sarebbe stato confrontato con i "migliori trattamenti convenzionali di seconda linea" che saranno scelti da ciascuno centro, in base alle condizioni cliniche del singolo soggetto e secondo la pratica standard presso il centro dello studio e che può variare tra i centri.
I trattamenti sono generalmente prodotti biologici e potrebbero includere globulina anti-timocita, anticorpi monoclonali, come anti-CD147, basiliximab, daclizumab e alemtuzumab; micofenolato mofetile; anti-TNF-alfa; pentostatina; dinileuchina diftitox; N-acetilcisteina; sirolmus; e visulizumab.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con risposta globale a 28 giorni
Lasso di tempo: 28 giorni per sala operatoria
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La variazione del grado dal basale al giorno 28 dello studio (-1/+2 giorni) è stata utilizzata per determinare la risposta della GvHD al trattamento utilizzando le seguenti classificazioni:
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28 giorni per sala operatoria
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con sopravvivenza globale (OS) fino a 180 giorni
Lasso di tempo: Il periodo di tempo è fino a 180 giorni
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Per questo endpoint, non è stato possibile eseguire alcun test statistico di conferma a causa delle dimensioni insufficienti del campione.
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Il periodo di tempo è fino a 180 giorni
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Concentrazioni sieriche di BEGEDINA prima e 15 minuti dopo l'infusione
Lasso di tempo: Il periodo di tempo è fino al giorno 28
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L'obiettivo farmacocinetico (PK) di questo studio era quello di caratterizzare le concentrazioni sieriche di BEGEDINA in soggetti con GvHD acuta di grado II-IV che non hanno risposto al trattamento con steroidi.
I dati sono stati analizzati prima e 15 minuti dopo l'infusione.
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Il periodo di tempo è fino al giorno 28
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Numero di partecipanti con eventi avversi
Lasso di tempo: I parametri di sicurezza sono stati analizzati alla fine del periodo di studio (Giorno 180)
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I parametri di sicurezza sono stati analizzati alla fine del periodo di studio (Giorno 180).
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I parametri di sicurezza sono stati analizzati alla fine del periodo di studio (Giorno 180)
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Obiettivi esplorativi
Lasso di tempo: Il periodo di tempo è fino a 180 giorni
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Gli obiettivi esplorativi di questo studio erano:
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Il periodo di tempo è fino a 180 giorni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Andrea Bacigalupo, MD
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- ADN011
- 2015-001360-19 (Numero EudraCT)
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