Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Undersøgelse af BEGEDINA® vs "konventionel behandling" til behandling af steroid-resistent akut GvHD

20. januar 2020 opdateret af: Adienne SA

Prospektiv, fase II/III, randomiseret klinisk undersøgelse til sammenligning af BEGEDINA® versus "konventionel behandling" til behandling af steroidresistent akut graft-versus værtssygdom

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme effektiviteten og sikkerheden af ​​BEGEDINA® hos personer med steroidresistent akut graft versus host-sygdom (GvHD). GvHD er en sjælden og kompleks immunologisk sygdom, der forekommer hos nogle modtagere af allogene hæmatopoietiske stamcelletransplantationer (HSCT'er) og påvirker primært hud, lever og mave-tarmvæv (GI). Sygdommen er livstruende og kan være akut eller kronisk, og førstevalgsbehandlingen til patienter med akut GvHD (grad II eller højere) er det immunsuppressive kortikosteroidhormon methylprednisolon. Nogle GvHD-patienter kan dog være resistente over for denne behandling, hvilket fører til sygdomsprogression og høj morbiditet og dødelighed, primært fra infektioner og/eller multiorgansvigt. Der er i øjeblikket ingen andre tilfredsstillende behandlinger. BEGEDINA® er et terapeutisk monoklonalt antistof, der genkender og binder til CD26 på CD4+ T-lymfocytter. BEGEDINA® reducerer aktiviteten af ​​CD26 i disse celler og hæmmer immunresponset, hvilket fører til forbedring hos patienter, der har vist steroidresistens. Denne undersøgelse har derfor til formål at demonstrere, at BEGEDINA® er en sikker og effektiv behandling for steroid-resistente GvHD-patienter, hvor ingen andre sådanne behandlinger i øjeblikket er tilgængelige.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Dette er et prospektivt, fase II/III, randomiseret klinisk studie for at sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​BEGEDINA® (Begelomab) versus "konventionel behandling" til behandling af steroid-resistent akut graft versus værtssygdom (GvHD). På trods af profylaktisk behandling udvikles GvHD stadig hos op til 30 % af alle allogene hæmopoietiske stamcelletransplanterede (HSCT) modtagere. GvHD er en livstruende og kompleks immunologisk sygdom, der kan være akut eller kronisk. Akut GvHD påvirker hovedsageligt huden, leveren og gastrointestinale (GI) væv med langtidsoverlevelse direkte relateret til sværhedsgraden af ​​involvering af hud, lever og tarm. Førstelinjebehandling til patienter med akut GvHD (grad II eller højere) er det immunsuppressive kortikosteroid methylprednisolon. Selvom det er effektivt hos over 50 % af patienterne, observeres holdbare reaktioner hos kun en tredjedel af patienterne, og det giver også en risiko for alvorlig infektion. Steroid-resistent akut GvHD er forbundet med en høj morbiditet og dødelighed, primært fra infektioner og/eller multiorgansvigt. På trods af dette er der ingen autoriserede behandlinger for ikke-respondere, og GvHD forbliver stort set en sygdom, der ikke kan behandles, med begrænset overlevelse og dermed et stort udækket terapeutisk behov. BEGEDINA® (Begelomab) er et murint immunoglobulin G (IgG) 2b monoklonalt antistof mod CD26 (dipeptidylpeptidase-4; DPP4) og produceres ved bioteknologiske midler og er en ny potentiel terapeutisk tilgang. BEGEDINA® har vist sig at binde til CD26, som er til stede på en undergruppe af CD4+ T-hjælperlymfocytter, hvilket fører til nedregulering af CD26-signalering og hæmning af immunrespons og dermed terapeutiske forbedringer. BEGEDINA er blevet undersøgt i to afsluttede kliniske studier: et pilotstudie og et dosisfindende studie og har indtil videre vist lovende effekt, sikkerhed og tolerabilitet.

Det primære formål for denne undersøgelse er derfor at bestemme effektiviteten af ​​BEGEDINA® i forhold til konventionel behandling ved steroid-resistent akut GvHD. For at opfylde dette mål vil to primære hypoteser blive testet. Den første er, at den samlede svarprocent bestående af de komplette respondenter og de delvise respondenter (CR+PR) på studiedag 28 vil være højere i de BEGEDINA®-behandlede forsøgspersoner. Den anden er, at forekomsten af ​​transplantationsrelateret dødelighed (TRM) efter 6 måneder vil være reduceret hos de personer, der behandles med BEGEDINA®, sammenlignet med dem, der behandles med konventionel terapi. Yderligere sekundære effektmål vil også blive vurderet som et mål for effektiviteten. Derudover vil nogle farmakokinetiske vurderinger blive udført. Bivirkninger (AE'er) vil blive kodet ved hjælp af MedDRA, og frekvensen, årsagssammenhængen og intensiteten af ​​AE'er vil blive sammenlignet med konventionelle terapier. Yderligere sikkerhedsanalyser vil også omfatte laboratoriefund, vitale tegn, immunogenicitet og andre vurderinger. Endelig vil der også blive udført nogle eksplorative analyser.

Dette vil være et prospektivt, multicenter, randomiseret, åbent, fase II/III klinisk studie, hvor forsøgspersoner vil blive tilfældigt tildelt i et 1:1-forhold for at modtage BEGEDINA®-behandling eller den bedste konventionelle behandling, der er tilgængelig på deres territorium. linjeterapi er i øjeblikket godkendt. Det er planlagt at indskrive 184 mandlige eller kvindelige voksne forsøgspersoner med en øvre aldersgrænse på 65 år med steroid-resistent akut GvHD. BEGEDINA® vil blive indgivet i en dosis på 2,7 mg/m2/dag i 5 på hinanden følgende dage fra undersøgelsesdag 1 til undersøgelsesdag 5 og på undersøgelsesdage 10, 14, 17, 21, 24 og 28. Den forventede varighed for hvert fag vil således være cirka 12 måneder. Den endelige statistiske analyseplan (SAP) vil blive færdiggjort før databaselåsning. Baseline karakteristika for emneprøven vil blive beskrevet ved hjælp af opsummerende statistik. Alle statistiske test vil blive udført på et 2-sidet signifikansniveau på 5 %, medmindre det er specifikt specificeret. Flere imputationsmetoder vil blive brugt som den primære metode til at tage højde for manglende data.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

36

Fase

  • Fase 3

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Det Forenede Kongerige
      • Southampton, Det Forenede Kongerige, SO16 6YD
        • University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
  • Forenede Stater
    • California
      • Duarte, California, Forenede Stater, 91010
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
    • Kansas
      • Westwood, Kansas, Forenede Stater, 66205
        • University of Kansas Cancer Center and Medical Pavilion
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Forenede Stater, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Forenede Stater, 07601
        • Hackensack University Medical Center - John Theurer Cancer Center
    • New York
      • New York, New York, Forenede Stater, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Forenede Stater, 27710
        • Duke Cancer Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Forenede Stater, 43210
        • The Ohio State University
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Forenede Stater, 97239
        • Oregon Health & Science University
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forenede Stater, 84112
        • Huntsman Cancer Center, University of Utah
  • Frankrig
      • La Tronche, Frankrig, 38700
        • Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
      • Paris, Frankrig, 7545
        • Hospital Saint-Louis APHP (Hôpitaux Universitaires Sant-Louis)
      • Pierre-Bénite, Frankrig, 69310
        • Centre hospitalier Lyon-Sud
  • Italien
      • Bologna, Italien, 40138
        • Policlinico S.Orsola Malpighi, AOU di Bologna
      • Genova, Italien, 16132
        • L'IRCCS A.O.U. San Martino - IST
      • Milan, Italien, 20132
        • Ospedale San Raffaele
      • Roma, Italien, 00168
        • Policlinico Universitario Agostino Gemelli
      • Roma, Italien, 00133
        • A.O. Universitaria Policlinico Tor Vergata
      • Torino, Italien, 10126
        • Ospedale Molinette
    • Foggia
      • San Giovanni Rotondo, Foggia, Italien, 71013
        • Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, IRCCS
  • Schweiz
    • Basel-Stadt (de)
      • Basel, Basel-Stadt (de), Schweiz, 4031
        • Universitätsspital Basel
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08035
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Barcelona, Spanien, 08041
        • Hospital De La Santa Creu I Sant Pau
      • Salamanca, Spanien, 37007
        • Hospital Univeristario de Salamanca
      • Valencia, Spanien, 46026
        • Hospital Universitari Politecnic La Fe
  • Tyskland
      • Hamburg, Tyskland, 20246
        • Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

14 år til 61 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Alder ≥18 og ≤65 år.
  2. Modtager af en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). Bemærk: Forsøgspersoner med GvHD efter donorlymfocytinfusion efter HSCT er også kvalificerede
  3. Steroid-resistent akut GvHD, Grad II-IV, defineret som: progressiv sygdom (forringelse af mindst 1 stadie i 1 organ) efter 3 dages primær behandling med methylprednisolon 2 mg/kg eller tilsvarende. eller manglende mindst delvist respons (PR) efter 7 dages primær behandling med methylprednisolon 2 mg/kg eller tilsvarende. eller manglende fuldstændig respons (CR) efter 14 dages primær behandling med methylprednisolon 2 mg/kg eller tilsvarende. Bemærk: Forsøgspersoner, der kan have modtaget en stigning i deres steroiddosisbehandling før randomisering, vil være berettiget til tilmelding. En stigning i steroiddosis vil ikke blive betragtet som andenlinjebehandling.
  4. Bevis på tidligere myeloid engraftment (absolut neutrofiltal ≥0,5 x 10^9/L).
  5. Karnofsky Performance Status Scale ≥50%.
  6. Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved serumkreatinin ≤2 × øvre grænse for normal eller beregnet kreatininclearance (CrCl) på ≥30 mL/min ved hjælp af Cockroft-Gault-ligningen: Beregnet CrCl= ([140-alder i år] x [ideal krop] masse {IBM} i kg])/72 x (serum-kreatininværdi i mg/dL), hvor IBM = IBM (kg) = ([højde i cm- 154] × 0,9) + (50, hvis mand, 45,5, hvis kvinde) .
  7. Forsøgspersonen skal være villig og i stand til at overholde undersøgelseskravene, forblive på klinikken og vende tilbage til klinikken for den opfølgende evaluering, som specificeret i denne protokol i løbet af undersøgelsesperioden.
  8. Kan og er villig til at give underskrevet informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Emner vil ikke blive optaget i undersøgelsen af ​​nogen af ​​følgende årsager:

  1. Forudgående andenlinjes systemisk behandling for GvHD.
  2. Modtaget andre midler end steroider til primær behandling af akut GvHD.
  3. Trin 1-2 hudakut GvHD alene (uden anden organinvolvering).
  4. Akut steroidresistent GvHD ud over 28 dage fra førstelinjebehandling (primær behandling).
  5. Tegn på alvorlig venookklusiv leversygdom eller sinusoidal obstruktion.
  6. Bevis på encefalopati.
  7. Forventet levetid <3 uger.
  8. Tilstedeværelse af kronisk GvHD
  9. Anden eller efterfølgende allogen transplantation.
  10. Tidligere solid organtransplantation (med undtagelse af en hornhindetransplantation >3 måneder før screening).
  11. Tilbagefaldende sygdom efter sidste transplantation.
  12. Human immundefekt virus positiv.
  13. Bevis på lungesygdom, der sandsynligvis vil kræve mere end 2 liter O2 i minuttet via ansigtsmaske eller en estimeret FiO2 på 28 % via andre leveringsmetoder for at opretholde en O2-mætning på 92 % inden for de næste 3 dage.
  14. Enhver underliggende eller aktuel medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​emnet, herunder ukontrolleret infektion, hjertesvigt, pulmonal hypertension. Enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, som vurderet af investigator, som sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han eller hun skulle deltage i undersøgelsen eller forvirrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
  15. Administration af andre forsøgsmidler (ikke godkendt af United States Food and Drug Agency [FDA] eller European Medicines Agency [EMA] for enhver indikation) inden for 30 dage efter randomisering. Deltog i ethvert interventionelt klinisk forsøg for et akut GvHD-terapeutisk middel eller for et immunmodulerende lægemiddel inden for de seneste 30 dage eller inden for 5 halveringstider af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er størst. Deltog eller deltager i øjeblikket i enhver knoglemarvs-afledt autolog og allogen stamcelle- eller genterapiundersøgelse.
  16. Kendt overfølsomhed over for murine proteiner.
  17. Kvinder, der er gravide, ammer eller risikerer at blive gravide under undersøgelsesdeltagelsen; kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som ikke er startet på et anti-ovulatorisk regime før påbegyndelse af kemo-induktivt regime, skal teste negativ for graviditet (serum) på tidspunktet for indskrivningen.
  18. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der ikke er enige om at træffe passende foranstaltninger for at undgå graviditet forud for undersøgelsens start og i varigheden af ​​deltagelse i undersøgelsen (eller i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, alt efter hvad der er længst) (acceptable metoder prævention er beskrevet i protokollens afsnit 6.2.1.6).

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: BEGEDINA® (Begelomab)
BEGEDINA® (Begelomab) (murint monoklonalt antistof mod CD26). Dosis er 2,7 mg/m2/dag i.v. infusion i 5 på hinanden følgende dage (undersøgelsesdage 1, 2, 3, 4, 5) og derefter enkeltdosis på hver af undersøgelsesdage 10, 14, 17, 21, 24 og 28, i alt 11 doser. BEGEDINA® leveres som 1 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning i hætteglas på 6 ml (5,4 mg aktivt stof) til rekonstitution. Det totale volumen, der skal administreres, skal fortyndes yderligere i 100 ml 0,9 % natriumchloridopløsning til injektion før administration. Infusionen varer 60 minutter. Forsøgspersoner er berettiget til en enkelt behandling for opblussen efter undersøgelsesdag 28
Biologisk: Begelomab
BEGEDINA® (Begelomab) er et murint immunoglobulin G (IgG) 2b monoklonalt antistof mod CD26 (dipeptidylpeptidase-4; DPP4) og produceres ved bioteknologiske midler.
Andre navne:
  • BEGEDINA®
Aktiv komparator: Konventionel andenlinjebehandling
Forsøgspersoner i den konventionelle behandlingsarm vil modtage en anden linje behandling, som vælges af hvert center ud fra det enkelte forsøgspersons kliniske forhold og i henhold til standardpraksis på studiecentret. I øjeblikket er ingen behandlinger for denne livstruende sygdom blevet godkendt i hverken USA eller Europa. Anbefalingerne fra American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) bekræfter, at ingen behandling for akut steroid-refraktær GvHD kan betragtes som guldstandard med hensyn til TRM eller overlevelse, da resultaterne fortsat er utilfredsstillende, og denne tilgang er blevet godkendt af FDA og FDA. EMA.
Biologisk: Konventionel andenlinjebehandling
Der er ingen godkendte andenlinjebehandlinger for aGvHD, og ​​på grund af sygdommens livstruende karakter blev det aftalt med FDA og EMA, at BEGEDINA® ville blive sammenlignet med "bedste konventionelle andenlinjebehandlinger", som vil blive valgt af hver center, ud fra det enkelte fags kliniske forhold og efter standardpraksis på studiecentret og som kan variere mellem centrene. Behandlinger er generelt biologiske produkter og kan omfatte anti-thymocyt globulin, monoklonale antistoffer, såsom anti-CD147, basiliximab, daclizumab og alemtuzumab; mycophenolatmofetil; anti-TNF-alfa; pentostatin; dinileukin diftitox; N-acetyl-cystein; sirolimus; og visulizumab.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere med samlet svar på 28 dage
Tidsramme: 28 dage for OR

Ændringen i karakter fra baseline til undersøgelsesdag 28 (-1/+2 dag) blev brugt til at bestemme GvHDs respons på behandling ved hjælp af følgende klassifikationer:

  • Komplet respons (CR): fuldstændig opløsning af alle tegn på GvHD.
  • Delvis respons (PR): forbedring af 1 samlet karakter (dvs. ændring fra baseline i IBMTR til en mindre alvorlig karakter).
  • Stabil sygdom (SD): Ingen ændring i GvHD-gradering (dvs. ingen ændring fra baseline i IBMTR-grad).
  • Sygdomsprogression (PD): Forringelse i én samlet grad i GvHD (dvs. forværring i IBMTR med mindst 1 grad sammenlignet med baseline).
  • Død
28 dage for OR

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere med samlet overlevelse (OS) op til 180 dage
Tidsramme: Tidsrammen er op til 180 dage
For dette effektpunkt kunne der ikke udføres statistisk bekræftende test på grund af utilstrækkelig prøvestørrelse.
Tidsrammen er op til 180 dage
BEGEDINA Serumkoncentrationer før og 15 minutter efter infusion
Tidsramme: Tidsrammen er op til dag 28
Det farmakokinetiske (PK) mål for denne undersøgelse var at karakterisere serumkoncentrationerne af BEGEDINA hos personer med grad II-IV akut GvHD, som ikke har reageret på steroidbehandling. Data blev analyseret før og 15 minutter efter infusion.
Tidsrammen er op til dag 28
Antal deltagere med uønskede hændelser
Tidsramme: Sikkerhedsparametrene blev analyseret i slutningen af ​​undersøgelsesperioden (dag 180)
Sikkerhedsparametrene blev analyseret i slutningen af ​​undersøgelsesperioden (dag 180).
Sikkerhedsparametrene blev analyseret i slutningen af ​​undersøgelsesperioden (dag 180)

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Udforskende mål
Tidsramme: Tidsrammen er op til 180 dage

De eksplorative mål for denne undersøgelse var:

  • At evaluere ændringen i livskvalitet (QoL) fra baseline;
  • For at evaluere varigheden af ​​svaret;
  • At evaluere ELLER ved standard-risiko og høj-risiko GvHD ved start
Tidsrammen er op til 180 dage

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Adienne SA

Samarbejdspartnere

ADIENNE S.r.l. S.U.

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Andrea Bacigalupo, MD

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. februar 2016

Primær færdiggørelse (Faktiske)

31. juli 2017

Studieafslutning (Faktiske)

31. juli 2017

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

24. marts 2015

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

3. april 2015

Først opslået (Skøn)

8. april 2015

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

30. januar 2020

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

20. januar 2020

Sidst verificeret

1. januar 2020

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • ADN011
  • 2015-001360-19 (EudraCT nummer)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Graft vs værtssygdom

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Benin

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner