Estudo de BEGEDINA® vs "Tratamento convencional" para o tratamento de GvHD aguda resistente a esteroides
Prospectivo, Fase II/III, Estudo Clínico Randomizado para Comparar BEGEDINA® Versus "Tratamento Convencional" para o Tratamento da Doença Aguda do Enxerto versus Hospedeiro Resistente a Esteróides
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo clínico randomizado prospectivo de fase II/III para comparar a eficácia e a segurança de BEGEDINA® (Begelomabe) versus "tratamento convencional" para o tratamento da doença aguda do enxerto versus hospedeiro (GvHD) resistente a esteroides. Apesar do tratamento profilático, o GvHD ainda se desenvolve em até 30% dos receptores de transplante alogênico de células-tronco hemopoiéticas (HSCT). GvHD é uma doença imunológica complexa e com risco de vida que pode ser aguda ou crônica. O GvHD agudo afeta principalmente a pele, o fígado e os tecidos gastrointestinais (GI) com sobrevida a longo prazo diretamente relacionada à gravidade do envolvimento da pele, fígado e intestino. O tratamento de primeira linha para pacientes com GvHD aguda (grau II ou superior) é o corticosteroide imunossupressor metilprednisolona. Embora eficaz em mais de 50% dos pacientes, respostas duradouras são observadas em apenas um terço dos pacientes e também confere risco de infecção grave. GvHD aguda resistente a esteróides está associada a uma alta taxa de morbidade e mortalidade, principalmente por infecções e/ou falência de múltiplos órgãos. Apesar disso, não há tratamentos autorizados para não respondedores e GvHD permanece em grande parte uma doença intratável com sobrevida limitada e, portanto, uma grande necessidade terapêutica não atendida. BEGEDINA® (Begelomab) é um anticorpo monoclonal murino imunoglobulina G (IgG) 2b contra CD26 (dipeptidil peptidase-4; DPP4) e é produzido por meios biotecnológicos e é uma nova abordagem terapêutica potencial. Foi demonstrado que BEGEDINA® se liga ao CD26 que está presente em um subconjunto de linfócitos T auxiliares CD4+, levando à regulação negativa da sinalização de CD26 e inibição da resposta imune e, portanto, melhorias terapêuticas. BEGEDINA foi investigado em dois estudos clínicos concluídos: um estudo piloto e um estudo de determinação de dose e, até o momento, mostrou eficácia, segurança e tolerabilidade promissoras.
O objetivo principal deste estudo é, portanto, determinar a eficácia de BEGEDINA® versus terapia convencional em GvHD aguda resistente a esteroides. Para satisfazer este objetivo, duas hipóteses primárias serão testadas. A primeira é que a taxa de resposta geral consistindo de respondedores completos e respondedores parciais (CR+PR) no dia 28 do estudo será maior nos indivíduos tratados com BEGEDINA®. A segunda é que a incidência de mortalidade relacionada ao transplante (TRM) em 6 meses será reduzida naqueles indivíduos tratados com BEGEDINA® versus aqueles tratados com terapia convencional. Os endpoints secundários adicionais de eficácia também serão avaliados como uma medida de eficácia. Além disso, algumas avaliações farmacocinéticas serão realizadas. Os eventos adversos (EAs) serão codificados usando o MedDRA e a frequência, causalidade e intensidade dos AEs serão comparadas com as terapias convencionais. Análises de segurança adicionais também incluirão achados laboratoriais, sinais vitais, imunogenicidade e outras avaliações. Finalmente, algumas análises exploratórias também serão realizadas.
Este será um estudo clínico prospectivo, multicêntrico, randomizado, aberto, de fase II/III, no qual os indivíduos serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber o tratamento BEGEDINA® ou o melhor tratamento convencional disponível em seu território como nenhum segundo terapia de linha é atualmente aprovada. Está planeado inscrever 184 indivíduos adultos do sexo masculino ou feminino com um limite superior de idade de 65 anos com GvHD aguda resistente a esteróides. BEGEDINA® será administrado em uma dose de 2,7 mg/m2/dia por 5 dias consecutivos desde o Dia 1 até o Dia 5, e nos Dias 10, 14, 17, 21, 24 e 28. Assim, a duração prevista para cada disciplina será de aproximadamente 12 meses. O plano de análise estatística final (SAP) será finalizado antes do bloqueio do banco de dados. As características da linha de base da amostra do sujeito serão descritas usando estatísticas resumidas. Todos os testes estatísticos serão conduzidos em um nível de significância bilateral de 5%, a menos que especificamente especificado. Métodos de imputação múltipla serão usados como o método principal para contabilizar os dados ausentes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Hamburg, Alemanha, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Barcelona, Espanha, 08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Barcelona, Espanha, 08041
- Hospital De La Santa Creu I Sant Pau
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Salamanca, Espanha, 37007
- Hospital Univeristario de Salamanca
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Valencia, Espanha, 46026
- Hospital Universitari Politecnic La Fe
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
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Kansas
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Westwood, Kansas, Estados Unidos, 66205
- University of Kansas Cancer Center and Medical Pavilion
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University School of Medicine
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
- Hackensack University Medical Center - John Theurer Cancer Center
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke Cancer Center
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Ohio
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
- The Ohio State University
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health & Science University
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
- Huntsman Cancer Center, University of Utah
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La Tronche, França, 38700
- Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
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Paris, França, 7545
- Hospital Saint-Louis APHP (Hôpitaux Universitaires Sant-Louis)
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Pierre-Bénite, França, 69310
- Centre hospitalier Lyon-Sud
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Bologna, Itália, 40138
- Policlinico S.Orsola Malpighi, AOU di Bologna
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Genova, Itália, 16132
- L'IRCCS A.O.U. San Martino - IST
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Milan, Itália, 20132
- Ospedale San Raffaele
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Roma, Itália, 00168
- Policlinico Universitario Agostino Gemelli
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Roma, Itália, 00133
- A.O. Universitaria Policlinico Tor Vergata
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Torino, Itália, 10126
- Ospedale Molinette
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Foggia
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San Giovanni Rotondo, Foggia, Itália, 71013
- Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, IRCCS
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Southampton, Reino Unido, SO16 6YD
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
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Basel-Stadt (de)
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Basel, Basel-Stadt (de), Suíça, 4031
- Universitätsspital Basel
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥18 e ≤65 anos.
- Receptor de um transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT). Nota: Indivíduos com GvHD após infusão de linfócitos do doador pós-HSCT também são elegíveis
- GvHD aguda resistente a esteroides, Grau II-IV, definida como: doença progressiva (deterioração de pelo menos 1 estágio em 1 órgão) após 3 dias de tratamento primário com metilprednisolona 2 mg/kg, ou equivalente. ou falta de pelo menos uma resposta parcial (RP) após 7 dias de tratamento primário com metilprednisolona 2 mg/kg ou equivalente. ou ausência de resposta completa (CR) após 14 dias de tratamento primário com metilprednisolona 2 mg/kg ou equivalente. Nota: Os indivíduos que podem ter recebido um aumento na dose de tratamento com esteroides antes da randomização serão elegíveis para inscrição. Um aumento na dose de esteroides não será considerado como terapia de segunda linha.
- Evidência de enxerto mieloide anterior (contagem absoluta de neutrófilos ≥0,5 x 10^9/L).
- Escala de status de desempenho de Karnofsky ≥50%.
- Função renal adequada definida pela creatinina sérica ≤2 × limite superior do clearance de creatinina (CrCl) normal ou calculado de ≥30 mL/min usando a equação de Cockroft-Gault: CrCl calculado= ([140-idade em anos] x [corpo ideal massa {IBM} em kg])/72 x (valor da creatinina sérica em mg/dL), onde IBM = IBM (kg) = ([altura em cm- 154] × 0,9) + (50 se homem, 45,5 se mulher) .
- O sujeito deve estar disposto e capaz de cumprir os requisitos do estudo, permanecer na clínica e retornar à clínica para a avaliação de acompanhamento, conforme especificado neste protocolo durante o período do estudo.
- Capaz e disposto a fornecer consentimento informado assinado.
Critério de exclusão:
Os indivíduos não serão incluídos no estudo por qualquer um dos seguintes motivos:
- Tratamento sistêmico prévio de segunda linha para GvHD.
- Agentes recebidos além de esteróides para tratamento primário de GvHD aguda.
- Estágio 1-2 GvHD agudo da pele sozinho (sem envolvimento de outro órgão).
- GvHD resistente a esteroides agudo além de 28 dias da terapia de primeira linha (tratamento primário).
- Evidência de doença hepática veno-oclusiva grave ou obstrução sinusoidal.
- Evidência de encefalopatia.
- Expectativa de vida <3 semanas.
- Presença de GvHD crônica
- Segundo ou subseqüente transplante alogênico.
- Transplante de órgão sólido anterior (com exceção de transplante de córnea >3 meses antes da triagem).
- Doença recidivante após o último transplante.
- Vírus da imunodeficiência humana positivo.
- Evidência de doença pulmonar que provavelmente requer mais de 2 litros por minuto de O2 via máscara facial ou uma FiO2 estimada de 28% por meio de outros métodos de administração para manter uma saturação de O2 de 92% nos próximos 3 dias.
- Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente ou atual que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do sujeito, incluindo infecção não controlada, insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar. Qualquer outra condição médica séria, conforme julgada pelo investigador, que coloque o sujeito em um risco inaceitável se ele participar do estudo ou confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
- Administração de quaisquer outros agentes experimentais (não aprovados pela Agência de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos [FDA] ou pela Agência Europeia de Medicamentos [EMA] para qualquer indicação) dentro de 30 dias após a randomização. Participou de qualquer ensaio clínico intervencionista para um agente terapêutico GvHD agudo ou para um medicamento imunomodulador, nos últimos 30 dias ou em 5 meias-vidas do tratamento do estudo, o que for maior. Participou ou está participando atualmente de qualquer estudo de terapia gênica ou células-tronco autólogas e alogênicas derivadas da medula óssea.
- Hipersensibilidade conhecida a proteínas murinas.
- Mulheres grávidas, amamentando ou em risco de engravidar durante a participação no estudo; as mulheres com potencial para engravidar que não iniciaram um regime anti-ovulatório antes do início do regime quimioindutor devem ter um teste de gravidez negativo (soro) no momento da inscrição.
- Indivíduos do sexo masculino e feminino que não concordam em tomar as medidas adequadas para evitar a gravidez antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo (ou por pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo, o que for mais longo) (métodos aceitáveis de controle de natalidade são descritos no protocolo Seção 6.2.1.6).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: BEGEDINA® (Begelomabe)
BEGEDINA® (Begelomab) (anticorpo monoclonal murino contra CD26).
A dose é de 2,7 mg/m2/dia i.v.
infusão por 5 dias consecutivos (dias de estudo 1, 2, 3, 4, 5) e, em seguida, dose única em cada um dos dias de estudo 10, 14, 17, 21, 24 e 28, para um total de 11 doses.
BEGEDINA® é fornecido na forma de 1 mg/mL concentrado para solução para perfusão em frascos de 6 mL (5,4 mg de substância ativa) para reconstituição.
O volume total a ser administrado deve ser diluído em 100 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% para injeção antes da administração.
A infusão dura 60 minutos.
Os indivíduos são elegíveis para um único tratamento para exacerbação após o dia 28 do estudo
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BEGEDINA® (Begelomab) é um anticorpo monoclonal murino imunoglobulina G (IgG) 2b contra CD26 (dipeptidil peptidase-4; DPP4) e é produzido por meios biotecnológicos.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Tratamento convencional de segunda linha
Os indivíduos no braço de tratamento convencional receberão um tratamento de segunda linha, que deve ser escolhido por cada centro, com base nas condições clínicas do indivíduo individual e de acordo com a prática padrão no centro de estudo.
Atualmente, nenhum tratamento para esta doença com risco de vida foi aprovado nos EUA ou na Europa.
As recomendações da Sociedade Americana de Transplante de Sangue e Medula (ASBMT) confirmam que nenhum tratamento para GvHD refratário a esteroides pode ser considerado padrão-ouro em termos de TRM ou sobrevida, pois os resultados permanecem insatisfatórios e essa abordagem foi acordada pelo FDA e pelo EMA.
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Não há tratamentos de segunda linha aprovados para aGvHD e devido à natureza de risco de vida da doença, foi acordado com a FDA e a EMA que BEGEDINA® seria comparado com os "melhores tratamentos convencionais de segunda linha" que serão escolhidos por cada um centro, com base nas condições clínicas do sujeito individual e de acordo com a prática padrão no centro de estudo e que pode variar entre os centros.
Os tratamentos são geralmente produtos biológicos e podem incluir globulina antitimócito, anticorpos monoclonais, como anti-CD147, basiliximab, daclizumab e alemtuzumab; micofenolato de mofetil; anti-TNF-alfa; pentostatina; dinileucina diftitox; N-acetil-cisteína; sirolimo; e visulizumabe.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com resposta geral em 28 dias
Prazo: 28 dias para OU
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A mudança no grau desde a linha de base até o dia 28 do estudo (-1/+2 dias) foi usada para determinar a resposta de GvHD ao tratamento usando as seguintes classificações:
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28 dias para OU
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com sobrevida geral (OS) de até 180 dias
Prazo: O prazo é de até 180 dias
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Para este endpoint, nenhum teste estatístico confirmatório pode ser realizado devido ao tamanho insuficiente da amostra.
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O prazo é de até 180 dias
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Concentrações séricas de BEGEDINA pré e 15 minutos após a infusão
Prazo: O prazo é até o dia 28
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O objetivo farmacocinético (PK) para este estudo foi caracterizar as concentrações séricas de BEGEDINA em indivíduos com GvHD aguda de Graus II-IV que não responderam ao tratamento com esteroides.
Os dados foram analisados antes e 15 minutos após a infusão.
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O prazo é até o dia 28
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Número de participantes com eventos adversos
Prazo: Os parâmetros de segurança foram analisados no final do período de estudo (Dia 180)
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Os parâmetros de segurança foram analisados no final do período de estudo (Dia 180).
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Os parâmetros de segurança foram analisados no final do período de estudo (Dia 180)
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Objetivos exploratórios
Prazo: O prazo é de até 180 dias
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Os objetivos exploratórios para este estudo foram:
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O prazo é de até 180 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Andrea Bacigalupo, MD
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ADN011
- 2015-001360-19 (Número EudraCT)
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