Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie BEGEDINA® vs "konvenční léčba" pro léčbu akutní GvHD rezistentní na steroidy

20. ledna 2020 aktualizováno: Adienne SA

Prospektivní, fáze II/III, randomizovaná klinická studie k porovnání BEGEDINA® versus "konvenční léčba" pro léčbu akutního onemocnění štěpu proti hostiteli odolného vůči steroidům

Cílem této studie je určit účinnost a bezpečnost BEGEDINA® u subjektů s akutním onemocněním štěpu proti hostiteli (GvHD) rezistentní na steroidy. GvHD je vzácné a komplexní imunologické onemocnění vyskytující se u některých příjemců alogenních transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a postihující především kůži, játra a gastrointestinální (GI) tkáně. Onemocnění ohrožuje život a může být akutní nebo chronické a léčbou první volby u pacientů s akutní GvHD (stupeň II nebo vyšší) je imunosupresivní kortikosteroidní hormon methylprednisolon. Někteří pacienti s GvHD však mohou být na tuto léčbu rezistentní, což vede k progresi onemocnění a vysoké míře morbidity a mortality, především na infekce a/nebo multiorgánové selhání. V současné době neexistují žádné jiné uspokojivé terapie. BEGEDINA® je terapeutická monoklonální protilátka, která rozpoznává a váže se na CD26 na CD4+ T lymfocytech. BEGEDINA® snižuje aktivitu CD26 v těchto buňkách a inhibuje imunitní odpověď, což vede ke zlepšení u pacientů, kteří prokázali rezistenci na steroidy. Cílem této studie je proto prokázat, že BEGEDINA® je bezpečnou a účinnou léčbou pro pacienty s GvHD rezistentními na steroidy, kde v současné době nejsou k dispozici žádné jiné takové léčby.

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Toto je prospektivní randomizovaná klinická studie fáze II/III, která porovnává účinnost a bezpečnost přípravku BEGEDINA® (Begelomab) oproti „konvenční léčbě“ pro léčbu akutní reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) rezistentní na steroidy. Navzdory profylaktické léčbě se GvHD stále vyvíjí až u 30 % příjemců alogenního transplantátu hemopoetických kmenových buněk (HSCT). GvHD je život ohrožující a komplexní imunologické onemocnění, které může být akutní nebo chronické. Akutní GvHD postihuje především kůži, játra a gastrointestinální (GI) tkáně s dlouhodobým přežitím přímo souvisejícím se závažností postižení kůže, jater a střev. Léčba první linie u pacientů s akutní GvHD (stupeň II nebo vyšší) je imunosupresivní kortikosteroid methylprednisolon. Přestože je účinný u více než 50 % pacientů, trvalé odpovědi jsou pozorovány pouze u třetiny pacientů a také přináší riziko závažné infekce. Akutní GvHD rezistentní na steroidy je spojena s vysokou mírou morbidity a mortality, především v důsledku infekcí a/nebo multiorgánového selhání. Navzdory tomu neexistuje žádná autorizovaná léčba pro non-respondery a GvHD zůstává převážně neléčitelným onemocněním s omezeným přežitím, a tedy velkou neuspokojenou terapeutickou potřebou. BEGEDINA® (Begelomab) je myší monoklonální protilátka imunoglobulinu G (IgG) 2b proti CD26 (dipeptidyl peptidáza-4; DPP4) a je vyráběna biotechnologickými prostředky a představuje nový potenciální terapeutický přístup. Ukázalo se, že BEGEDINA® se váže na CD26, který je přítomen na podskupině CD4+ T pomocných lymfocytů, což vede k down-regulaci signalizace CD26 a inhibici imunitní odpovědi, a tím k terapeutickým zlepšením. BEGEDINA byla zkoumána ve dvou dokončených klinických studiích: v pilotní studii a studii zaměřené na stanovení dávky a zatím prokázala slibnou účinnost, bezpečnost a snášenlivost.

Primárním cílem této studie je proto určit účinnost BEGEDINA® oproti konvenční terapii u akutní GvHD rezistentní na steroidy. Pro splnění tohoto cíle budou testovány dvě společné primární hypotézy. První je, že celková míra odezvy sestávající z kompletních respondentů a částečných respondentů (CR+PR) v den studie 28 bude vyšší u subjektů léčených přípravkem BEGEDINA®. Druhým je, že výskyt mortality související s transplantací (TRM) po 6 měsících bude snížen u subjektů léčených přípravkem BEGEDINA® oproti subjektům léčeným konvenční terapií. Jako měřítko účinnosti budou také hodnoceny další sekundární koncové body účinnosti. Kromě toho budou provedena některá farmakokinetická hodnocení. Nežádoucí účinky (AE) budou kódovány pomocí MedDRA a frekvence, kauzalita a intenzita AE budou porovnány s konvenčními terapiemi. Další bezpečnostní analýza bude také zahrnovat laboratorní nálezy, vitální funkce, imunogenicitu a další hodnocení. Nakonec bude také provedena nějaká průzkumná analýza.

Půjde o prospektivní, multicentrickou, randomizovanou, otevřenou klinickou studii fáze II/III, ve které budou jedinci náhodně rozděleni v poměru 1:1, aby dostávali léčbu přípravkem BEGEDINA® nebo nejlepší konvenční léčbu dostupnou na jejich území bez dalšího linková terapie je v současné době schválena. Plánuje se zapsat 184 dospělých mužů nebo žen s horní věkovou hranicí 65 let s akutní GvHD rezistentní na steroidy. BEGEDINA® bude podávána v dávce 2,7 mg/m2/den po dobu 5 po sobě jdoucích dnů od 1. dne studie do 5. dne studie a ve dnech 10, 14, 17, 21, 24 a 28. Očekávaná doba trvání každého předmětu tedy bude přibližně 12 měsíců. Konečný plán statistické analýzy (SAP) bude dokončen před uzamčením databáze. Základní charakteristiky vzorku předmětu budou popsány pomocí souhrnné statistiky. Všechny statistické testy budou prováděny na 2-stranné hladině významnosti 5 %, pokud není výslovně uvedeno jinak. Metody vícenásobné imputace budou použity jako primární metoda pro účtování chybějících dat.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

36

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Francie
      • La Tronche, Francie, 38700
        • Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
      • Paris, Francie, 7545
        • Hospital Saint-Louis APHP (Hôpitaux Universitaires Sant-Louis)
      • Pierre-Bénite, Francie, 69310
        • Centre Hospitalier Lyon-Sud
  • Itálie
      • Bologna, Itálie, 40138
        • Policlinico S.Orsola Malpighi, AOU di Bologna
      • Genova, Itálie, 16132
        • L'IRCCS A.O.U. San Martino - IST
      • Milan, Itálie, 20132
        • Ospedale San Raffaele
      • Roma, Itálie, 00168
        • Policlinico Universitario Agostino Gemelli
      • Roma, Itálie, 00133
        • A.O. Universitaria Policlinico Tor Vergata
      • Torino, Itálie, 10126
        • Ospedale Molinette
    • Foggia
      • San Giovanni Rotondo, Foggia, Itálie, 71013
        • Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, IRCCS
  • Německo
      • Hamburg, Německo, 20246
        • Universitatsklinikum Hamburg-Eppendorf
  • Spojené království
      • Southampton, Spojené království, SO16 6YD
        • University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
  • Spojené státy
    • California
      • Duarte, California, Spojené státy, 91010
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
    • Kansas
      • Westwood, Kansas, Spojené státy, 66205
        • University of Kansas Cancer Center and Medical Pavilion
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Spojené státy, 07601
        • Hackensack University Medical Center - John Theurer Cancer Center
    • New York
      • New York, New York, Spojené státy, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Spojené státy, 27710
        • Duke Cancer Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Spojené státy, 43210
        • The Ohio State University
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Spojené státy, 97239
        • Oregon Health & Science University
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Spojené státy, 84112
        • Huntsman Cancer Center, University of Utah
  • Španělsko
      • Barcelona, Španělsko, 08035
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Barcelona, Španělsko, 08041
        • Hospital De La Santa Creu I Sant Pau
      • Salamanca, Španělsko, 37007
        • Hospital Univeristario de Salamanca
      • Valencia, Španělsko, 46026
        • Hospital Universitari Politecnic La Fe
  • Švýcarsko
    • Basel-Stadt (de)
      • Basel, Basel-Stadt (de), Švýcarsko, 4031
        • Universitätsspital Basel

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

14 let až 61 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Věk ≥18 a ≤65 let.
  2. Příjemce alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Poznámka: Subjekty s GvHD po infuzi dárcovských lymfocytů po HSCT jsou také způsobilé
  3. Akutní GvHD rezistentní na steroidy, stupeň II-IV, definovaný jako: progresivní onemocnění (zhoršení alespoň 1 stadia v 1 orgánu) po 3 dnech primární léčby methylprednisolonem 2 mg/kg nebo ekvivalentem. nebo nedostatek alespoň částečné odpovědi (PR) po 7 dnech primární léčby methylprednisolonem 2 mg/kg nebo ekvivalentem. nebo nedostatek kompletní odpovědi (CR) po 14 dnech primární léčby methylprednisolonem 2 mg/kg nebo ekvivalentem. Poznámka: Subjekty, kterým mohla být před randomizací zvýšena jejich dávka steroidů, budou způsobilí k zařazení. Zvýšení dávky steroidů nebude považováno za terapii druhé linie.
  4. Důkaz předchozího myeloidního přihojení (absolutní počet neutrofilů ≥0,5 x 10^9/l).
  5. Karnofsky Performance Status Scale ≥50 %.
  6. Adekvátní renální funkce definovaná sérovým kreatininem ≤ 2 × horní hranice normální nebo vypočtené clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min pomocí Cockroft-Gaultovy rovnice: Vypočtené CrCl= ([140-věk v letech] x [ideální tělo hmotnost {IBM} v kg])/72 x (hodnota sérového kreatininu v mg/dl), kde IBM = IBM (kg) = ([výška v cm-154] × 0,9) + (50 u mužů, 45,5 u žen) .
  7. Subjekt musí být ochoten a schopen vyhovět požadavkům studie, zůstat na klinice a vrátit se na kliniku pro následné hodnocení, jak je uvedeno v tomto protokolu během období studie.
  8. Schopný a ochotný poskytnout podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Subjekty nebudou zařazeny do studie z některého z následujících důvodů:

  1. Předchozí systémová léčba druhé linie pro GvHD.
  2. Přijaté látky jiné než steroidy pro primární léčbu akutní GvHD.
  3. Samotná kožní akutní GvHD fáze 1-2 (bez postižení dalších orgánů).
  4. Akutní GvHD rezistentní na steroidy po 28 dnech od terapie první linie (primární léčba).
  5. Důkaz těžkého venookluzivního onemocnění jater nebo sinusoidální obstrukce.
  6. Důkazy encefalopatie.
  7. Předpokládaná délka života <3 týdny.
  8. Přítomnost chronické GvHD
  9. Druhá nebo následná alogenní transplantace.
  10. Předchozí transplantace solidních orgánů (s výjimkou transplantace rohovky > 3 měsíce před screeningem).
  11. Recidivující onemocnění po poslední transplantaci.
  12. Pozitivní virus lidské imunodeficience.
  13. Důkaz plicního onemocnění, které bude pravděpodobně vyžadovat více než 2 litry O2 za minutu přes obličejovou masku nebo odhadovaný FiO2 ve výši 28 % prostřednictvím jiných způsobů dodávání, aby se během následujících 3 dnů udržela saturace O2 na 92 ​​%.
  14. Jakýkoli základní nebo aktuální zdravotní nebo psychiatrický stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení subjektu, včetně nekontrolované infekce, srdečního selhání, plicní hypertenze. Jakýkoli jiný závažný zdravotní stav, podle posouzení zkoušejícího, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie, nebo omezuje schopnost interpretovat data ze studie.
  15. Podávání jakýchkoli jiných zkoumaných látek (neschválených Úřadem pro potraviny a léčiva Spojených států amerických [FDA] nebo Evropskou agenturou pro léčiva [EMA] pro jakoukoli indikaci) do 30 dnů od randomizace. Účast v jakékoli intervenční klinické studii akutního terapeutického činidla GvHD nebo imunomodulačního léčiva během posledních 30 dnů nebo během 5 poločasů studie léčby, podle toho, která hodnota je větší. Účastnil se nebo se v současnosti účastní jakékoli studie autologní a alogenní kmenové buňky nebo genové terapie odvozené z kostní dřeně.
  16. Známá přecitlivělost na myší proteiny.
  17. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo jim hrozí otěhotnění během účasti ve studii; ženy ve fertilním věku, u kterých nebyl zahájen antiovulační režim před zahájením chemo-indukčního režimu, musí mít v době zařazení negativní těhotenský test (sérum).
  18. Muži a ženy, kteří nesouhlasí s přijetím adekvátních opatření k zabránění otěhotnění před vstupem do studie a po dobu trvání účasti ve studii (nebo alespoň 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku, podle toho, co je delší) (přijatelné metody antikoncepce jsou popsány v části protokolu 6.2.1.6).

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: BEGEDINA® (Begelomab)
BEGEDINA® (Begelomab) (myší monoklonální protilátka proti CD26). Dávka je 2,7 mg/m2/den i.v. infuze po dobu 5 po sobě jdoucích dnů (1., 2., 3., 4., 5. den studie) a poté jedna dávka v každém ze dnů studie 10, 14, 17, 21, 24 a 28, celkem 11 dávek. BEGEDINA® se dodává jako 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok v lahvičkách o objemu 6 ml (5,4 mg účinné látky) pro rekonstituci. Celkový objem, který má být podán, by měl být před podáním dále zředěn ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekci. Nálev trvá 60 minut. Subjekty jsou způsobilé pro jediné ošetření pro vzplanutí po dni studie 28
Biologický: Begelomab
BEGEDINA® (Begelomab) je myší monoklonální protilátka imunoglobulinu G (IgG) 2b proti CD26 (dipeptidyl peptidáza-4; DPP4) a je vyráběna biotechnologickými prostředky.
Ostatní jména:
  • BEGEDINA®
Aktivní komparátor: Konvenční léčba druhé linie
Subjekty v rameni konvenční léčby dostanou léčbu druhé linie, kterou si každé centrum zvolí na základě klinického stavu jednotlivého subjektu a podle standardní praxe ve studijním centru. V současné době nebyla v USA ani v Evropě schválena žádná léčba tohoto život ohrožujícího onemocnění. Doporučení Americké společnosti pro transplantaci krve a dřeně (ASBMT) potvrzují, že žádná léčba akutní GvHD refrakterní na steroidy nemůže být považována za zlatý standard z hlediska TRM nebo přežití, protože výsledky zůstávají neuspokojivé a tento přístup byl schválen FDA a EMA.
Biologický: Konvenční léčba druhé linie
Neexistuje žádná schválená léčba druhé linie pro aGvHD a vzhledem k život ohrožující povaze onemocnění bylo dohodnuto s FDA a EMA, že BEGEDINA® bude porovnána s „nejlepšími konvenčními léčbami druhé linie“, které si vybere každý sám. centru, na základě klinického stavu jednotlivého subjektu a podle standardní praxe ve studijním centru, která se může mezi centry lišit. Léčby jsou obecně biologické produkty a mohly by zahrnovat anti-thymocytární globulin, monoklonální protilátky, jako je anti-CD147, basiliximab, daklizumab a alemtuzumab; mykofenolát mofetil; anti-TNF-alfa; pentostatin; dinileukin diftitox; N-acetyl-cystein; sirolimus; a visulizumab.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet účastníků s celkovou odezvou za 28 dní
Časové okno: 28 dní pro OR

Změna stupně od výchozí hodnoty do 28. dne studie (-1/+2 den) byla použita ke stanovení odpovědi GvHD na léčbu pomocí následujících klasifikací:

  • Kompletní odezva (CR): úplné rozlišení všech příznaků GvHD.
  • Částečná odpověď (PR): zlepšení o 1 celkový stupeň (tj. změna od výchozí hodnoty v IBMTR na méně závažné hodnocení).
  • Stabilní onemocnění (SD): Žádná změna ve třídění GvHD (tj. žádná změna oproti výchozí hodnotě ve třídě IBMTR).
  • Progrese onemocnění (PD): Zhoršení o jeden celkový stupeň u GvHD (tj. zhoršení IBMTR alespoň o 1 stupeň ve srovnání s výchozí hodnotou).
  • Smrt
28 dní pro OR

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet účastníků s celkovým přežitím (OS) až 180 dní
Časové okno: Časový rámec je až 180 dní
U tohoto koncového bodu nebylo možné provést žádný statistický potvrzující test z důvodu nedostatečné velikosti vzorku.
Časový rámec je až 180 dní
BEGEDINA Koncentrace séra před a 15 minut po infuzi
Časové okno: Časový rámec je do 28. dne
Farmakokinetickým (PK) cílem této studie bylo charakterizovat sérové ​​koncentrace BEGEDINA u subjektů s akutní GvHD stupně II-IV, kteří nereagovali na léčbu steroidy. Data byla analyzována před a 15 minut po infuzi.
Časový rámec je do 28. dne
Počet účastníků s nežádoucími příhodami
Časové okno: Bezpečnostní parametry byly analyzovány na konci období studie (180. den).
Bezpečnostní parametry byly analyzovány na konci období studie (den 180).
Bezpečnostní parametry byly analyzovány na konci období studie (180. den).

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Průzkumné cíle
Časové okno: Časový rámec je až 180 dní

Průzkumné cíle této studie byly:

  • Vyhodnotit změnu kvality života (QoL) od výchozího stavu;
  • Vyhodnotit dobu trvání odpovědi;
  • Vyhodnotit OR podle standardního a vysoce rizikového GvHD na začátku
Časový rámec je až 180 dní

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Adienne SA

Spolupracovníci

ADIENNE S.r.l. S.U.

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Andrea Bacigalupo, MD

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. února 2016

Primární dokončení (Aktuální)

31. července 2017

Dokončení studie (Aktuální)

31. července 2017

Termíny zápisu do studia

První předloženo

24. března 2015

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

3. dubna 2015

První zveřejněno (Odhad)

8. dubna 2015

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

30. ledna 2020

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

20. ledna 2020

Naposledy ověřeno

1. ledna 2020

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • ADN011
  • 2015-001360-19 (Číslo EudraCT)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Nemoc štěpu vs

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Ireland

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit