Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Studie av BEGEDINA® vs "konvensjonell behandling" for behandling av steroid-resistent akutt GvHD

20. januar 2020 oppdatert av: Adienne SA

Prospektiv, fase II/III, randomisert klinisk studie for å sammenligne BEGEDINA® versus "konvensjonell behandling" for behandling av steroidresistent akutt graft-versus vertssykdom

Målet med denne studien er å bestemme effektiviteten og sikkerheten til BEGEDINA® hos personer med steroidresistent akutt graft versus host sykdom (GvHD). GvHD er en sjelden og kompleks immunologisk sykdom som forekommer hos noen mottakere av allogene hematopoietiske stamcelletransplantasjoner (HSCT) og som hovedsakelig påvirker hud, lever og gastrointestinale (GI) vev. Sykdommen er livstruende og kan være akutt eller kronisk, og førstevalgsbehandlingen for pasienter med akutt GvHD (grad II eller høyere) er det immunsuppressive kortikosteroidhormonet metylprednisolon. Noen GvHD-pasienter kan imidlertid være resistente mot denne behandlingen som fører til sykdomsprogresjon og høy morbiditet og dødelighet, primært fra infeksjoner og/eller multiorgansvikt. Det finnes foreløpig ingen andre tilfredsstillende behandlinger. BEGEDINA® er et terapeutisk monoklonalt antistoff som gjenkjenner og binder seg til CD26 på CD4+ T-lymfocytter. BEGEDINA® reduserer aktiviteten til CD26 i disse cellene og hemmer immunresponsen som fører til bedring hos pasienter som har vist steroidresistens. Denne studien er derfor rettet mot å demonstrere at BEGEDINA® er en sikker og effektiv behandling for steroidresistente GvHD-pasienter der ingen andre slike behandlinger for tiden er tilgjengelige.

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Dette er en prospektiv, fase II/III, randomisert klinisk studie for å sammenligne effekten og sikkerheten til BEGEDINA® (Begelomab) versus "konvensjonell behandling" for behandling av steroid-resistent akutt graft versus vertssykdom (GvHD). Til tross for profylaktisk behandling, utvikles fortsatt GvHD hos opptil 30 % av mottakerne av allogen hemopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT). GvHD er en livstruende og kompleks immunologisk sykdom som kan være akutt eller kronisk. Akutt GvHD påvirker hovedsakelig hud, lever og gastrointestinale (GI) vev med langsiktig overlevelse direkte relatert til alvorlighetsgraden av involvering av hud, lever og tarm. Førstelinjebehandling for pasienter med akutt GvHD (grad II eller høyere) er det immunsuppressive kortikosteroidet metylprednisolon. Selv om det er effektivt hos over 50 % av pasientene, observeres varige responser hos bare en tredjedel av pasientene, og det gir også en risiko for alvorlig infeksjon. Steroid-resistent akutt GvHD er assosiert med høy morbiditet og dødelighet, primært fra infeksjoner og/eller multiorgansvikt. Til tross for dette er det ingen autoriserte behandlinger for ikke-respondere, og GvHD forblir stort sett en sykdom som ikke kan behandles med begrenset overlevelse og dermed et stort udekket terapeutisk behov. BEGEDINA® (Begelomab) er et murint immunoglobulin G (IgG) 2b monoklonalt antistoff mot CD26 (dipeptidylpeptidase-4; DPP4) og er produsert ved bioteknologiske midler og er en ny potensiell terapeutisk tilnærming. BEGEDINA® har vist seg å binde seg til CD26 som er tilstede på en undergruppe av CD4+ T-hjelperlymfocytter som fører til nedregulering av CD26-signalering og hemming av immunrespons og dermed terapeutiske forbedringer. BEGEDINA har blitt undersøkt i to fullførte kliniske studier: en pilotstudie og en dosefinnende studie og har så langt vist lovende effekt, sikkerhet og tolerabilitet.

Hovedmålet for denne studien er derfor å bestemme effekten av BEGEDINA® versus konvensjonell terapi ved steroidresistent akutt GvHD. For å tilfredsstille dette målet, vil to primære hypoteser bli testet. Den første er at den totale svarprosenten som består av de komplette respondentene og de delvise respondentene (CR+PR) på studiedag 28 vil være høyere i de BEGEDINA®-behandlede fagene. Den andre er at forekomsten av transplantasjonsrelatert dødelighet (TRM) etter 6 måneder vil reduseres hos de som behandles med BEGEDINA® sammenlignet med de som behandles med konvensjonell terapi. Ytterligere sekundære effekt-endepunkter vil også bli vurdert som et mål på effektivitet. I tillegg vil det bli utført noen farmakokinetikkvurderinger. Bivirkninger (AE) vil bli kodet ved hjelp av MedDRA og frekvensen, årsakssammenhengen og intensiteten av AE vil bli sammenlignet med konvensjonelle terapier. Ytterligere sikkerhetsanalyser vil også inkludere laboratoriefunn, vitale tegn, immunogenisitet og andre vurderinger. Til slutt vil det også bli utført noen utforskende analyser.

Dette vil være en prospektiv, multisenter, randomisert, åpen, fase II/III klinisk studie der forsøkspersoner vil bli tilfeldig tildelt i et 1:1-forhold for å motta BEGEDINA®-behandling eller den beste konvensjonelle behandlingen tilgjengelig på deres territorium. linjeterapi er for tiden godkjent. Det er planlagt å registrere 184 mannlige eller kvinnelige voksne personer med en øvre aldersgrense på 65 år med steroidresistent akutt GvHD. BEGEDINA® vil bli administrert i en dose på 2,7 mg/m2/dag i 5 påfølgende dager fra studiedag 1 til studiedag 5, og på studiedager 10, 14, 17, 21, 24 og 28. Dermed vil forventet varighet for hvert emne være ca. 12 måneder. Den endelige statistiske analyseplanen (SAP) vil bli ferdigstilt før databaselåsing. Baseline-karakteristikker til emneutvalget vil bli beskrevet ved hjelp av oppsummeringsstatistikk. Alle statistiske tester vil bli utført på et 2-sidig signifikansnivå på 5 % med mindre det er spesifikt spesifisert. Flere imputeringsmetoder vil bli brukt som den primære metoden for å regnskapsføre manglende data.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

36

Fase

  • Fase 3

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • California
      • Duarte, California, Forente stater, 91010
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
    • Kansas
      • Westwood, Kansas, Forente stater, 66205
        • University of Kansas Cancer Center and Medical Pavilion
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Forente stater, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Forente stater, 07601
        • Hackensack University Medical Center - John Theurer Cancer Center
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Forente stater, 27710
        • Duke Cancer Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Forente stater, 43210
        • The Ohio State University
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Forente stater, 97239
        • Oregon Health & Science University
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forente stater, 84112
        • Huntsman Cancer Center, University of Utah
  • Frankrike
      • La Tronche, Frankrike, 38700
        • Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
      • Paris, Frankrike, 7545
        • Hospital Saint-Louis APHP (Hôpitaux Universitaires Sant-Louis)
      • Pierre-Bénite, Frankrike, 69310
        • Centre hospitalier Lyon-Sud
  • Italia
      • Bologna, Italia, 40138
        • Policlinico S.Orsola Malpighi, AOU di Bologna
      • Genova, Italia, 16132
        • L'IRCCS A.O.U. San Martino - IST
      • Milan, Italia, 20132
        • Ospedale San Raffaele
      • Roma, Italia, 00168
        • Policlinico Universitario Agostino Gemelli
      • Roma, Italia, 00133
        • A.O. Universitaria Policlinico Tor Vergata
      • Torino, Italia, 10126
        • Ospedale Molinette
    • Foggia
      • San Giovanni Rotondo, Foggia, Italia, 71013
        • Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, IRCCS
  • Spania
      • Barcelona, Spania, 08035
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Barcelona, Spania, 08041
        • Hospital De La Santa Creu I Sant Pau
      • Salamanca, Spania, 37007
        • Hospital Univeristario de Salamanca
      • Valencia, Spania, 46026
        • Hospital Universitari Politecnic La Fe
  • Storbritannia
      • Southampton, Storbritannia, SO16 6YD
        • University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
  • Sveits
    • Basel-Stadt (de)
      • Basel, Basel-Stadt (de), Sveits, 4031
        • Universitätsspital Basel
  • Tyskland
      • Hamburg, Tyskland, 20246
        • Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

14 år til 61 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Alder ≥18 og ≤65 år.
  2. Mottaker av en allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT). Merk: Personer med GvHD etter donorlymfocyttinfusjon etter HSCT er også kvalifisert
  3. Steroidresistent akutt GvHD, grad II-IV, definert som: progressiv sykdom (forverring av minst 1 stadium i 1 organ) etter 3 dagers primærbehandling med metylprednisolon 2 mg/kg, eller tilsvarende. eller mangel på minst delvis respons (PR) etter 7 dagers primærbehandling med metylprednisolon 2 mg/kg eller tilsvarende. eller manglende fullstendig respons (CR) etter 14 dagers primærbehandling med metylprednisolon 2 mg/kg eller tilsvarende. Merk: Forsøkspersoner som kan ha fått en økning i steroiddosebehandlingen før randomisering vil være kvalifisert for registrering. En økning i steroiddose vil ikke bli vurdert som andrelinjebehandling.
  4. Bevis på tidligere myeloid engraftment (absolutt nøytrofiltall ≥0,5 x 10^9/L).
  5. Karnofskys ytelsesstatusskala ≥50 %.
  6. Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert av serumkreatinin ≤2 × øvre grense for normal eller beregnet kreatininclearance (CrCl) på ≥30 mL/min ved bruk av Cockroft-Gault-ligningen: Beregnet CrCl= ([140-alder i år] x [ideell kropp masse {IBM} i kg])/72 x (serumkreatininverdi i mg/dL), der IBM = IBM (kg) = ([høyde i cm- 154] × 0,9) + (50 hvis mann, 45,5 hvis kvinne) .
  7. Forsøkspersonen må være villig og i stand til å overholde studiekravene, forbli på klinikken og returnere til klinikken for oppfølgingsevaluering, som spesifisert i denne protokollen i løpet av studieperioden.
  8. Kan og er villig til å gi signert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Emner vil ikke bli registrert i studien av noen av følgende årsaker:

  1. Tidligere andrelinje systemisk behandling for GvHD.
  2. Mottatt andre midler enn steroider for primærbehandling av akutt GvHD.
  3. Fase 1-2 hudakutt GvHD alene (uten andre organinvolvering).
  4. Akutt steroidresistent GvHD utover 28 dager fra førstelinjebehandling (primærbehandling).
  5. Bevis på alvorlig venookklusiv leversykdom eller sinusoidal obstruksjon.
  6. Bevis på encefalopati.
  7. Forventet levealder <3 uker.
  8. Tilstedeværelse av kronisk GvHD
  9. Andre eller påfølgende allogen transplantasjon.
  10. Tidligere solid organtransplantasjon (med unntak av en hornhinnetransplantasjon >3 måneder før screening).
  11. Tilbakefallende sykdom etter siste transplantasjon.
  12. Humant immunsviktvirus positivt.
  13. Bevis på lungesykdom som sannsynligvis vil kreve mer enn 2 liter per minutt O2 via ansiktsmaske eller en estimert FiO2 på 28 % via andre leveringsmetoder for å opprettholde en O2-metning på 92 % i løpet av de neste 3 dagene.
  14. Enhver underliggende eller nåværende medisinsk eller psykiatrisk tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil forstyrre evalueringen av emnet, inkludert ukontrollert infeksjon, hjertesvikt, pulmonal hypertensjon. Enhver annen alvorlig medisinsk tilstand, som vurderes av etterforskeren, som setter forsøkspersonen i en uakseptabel risiko hvis han eller hun skulle delta i studien eller forstyrrer evnen til å tolke data fra studien.
  15. Administrering av andre undersøkelsesmidler (ikke godkjent av United States Food and Drug Agency [FDA] eller European Medicines Agency [EMA] for noen indikasjon) innen 30 dager etter randomisering. Deltatt i enhver intervensjonell klinisk studie for et akutt GvHD-terapeutisk middel eller for et immunmodulerende medikament, i løpet av de siste 30 dagene eller innen 5 halveringstider av studiebehandlingen, avhengig av hva som er størst. Deltok eller deltar for tiden i en hvilken som helst benmargsavledet autolog og allogen stamcelle- eller genterapistudie.
  16. Kjent overfølsomhet for murine proteiner.
  17. Kvinner som er gravide, ammer eller står i fare for å bli gravide under studiedeltakelsen; Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som ikke er startet med et anti-ovulatorisk regime før oppstart av kjemo-induktivt regime, må teste negativt for graviditet (serum) på tidspunktet for registrering.
  18. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner som ikke samtykker i å ta tilstrekkelige tiltak for å unngå graviditet før studiestart og under deltakelse i studien (eller i minst 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, avhengig av hva som er lengst) (akseptable metoder prevensjon er beskrevet i protokollens avsnitt 6.2.1.6).

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: BEGEDINA® (Begelomab)
BEGEDINA® (Begelomab) (murint monoklonalt antistoff mot CD26). Dosen er 2,7 mg/m2/dag i.v. infusjon i 5 påfølgende dager (studiedager 1, 2, 3, 4, 5) og deretter enkeltdose på hver av studiedagene 10, 14, 17, 21, 24 og 28, for totalt 11 doser. BEGEDINA® leveres som 1 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske i hetteglass på 6 ml (5,4 mg aktivt stoff) for rekonstituering. Det totale volumet som skal administreres bør fortynnes ytterligere i 100 ml 0,9 % natriumkloridoppløsning til injeksjon før administrering. Infusjonen varer i 60 minutter. Forsøkspersonene er kvalifisert for én enkelt behandling for bluss etter studiedag 28
Biologisk: Begelomab
BEGEDINA® (Begelomab) er et murint immunoglobulin G (IgG) 2b monoklonalt antistoff mot CD26 (dipeptidylpeptidase-4; DPP4) og produseres med bioteknologiske midler.
Andre navn:
  • BEGEDINA®
Aktiv komparator: Konvensjonell annenlinjebehandling
Forsøkspersoner i den konvensjonelle behandlingsarmen vil få en annenlinjebehandling, som velges av hvert senter, basert på de kliniske forhold til det enkelte faget og i henhold til standard praksis ved studiesenteret. Foreløpig er ingen behandlinger for denne livstruende sykdommen godkjent verken i USA eller Europa. Anbefalingene fra American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) bekrefter at ingen behandling for akutt steroid-refraktær GvHD kan betraktes som gullstandard når det gjelder TRM eller overlevelse, da resultatene fortsatt er utilfredsstillende og denne tilnærmingen er blitt enige om av FDA og FDA. EMA.
Biologisk: Konvensjonell annenlinjebehandling
Det finnes ingen godkjente andrelinjebehandlinger for aGvHD, og ​​på grunn av sykdommens livstruende natur ble det avtalt med FDA og EMA at BEGEDINA® ville bli sammenlignet med "beste konvensjonelle andrelinjebehandlinger" som vil bli valgt av hver senter, basert på det enkelte fags kliniske forhold og etter standard praksis ved studiesenteret og som kan variere mellom sentrene. Behandlinger er generelt biologiske produkter og kan omfatte anti-tymocyttglobulin, monoklonale antistoffer, slik som anti-CD147, basiliximab, daclizumab og alemtuzumab; mykofenolatmofetil; anti-TNF-alfa; pentostatin; dinileukin diftitox; N-acetyl-cystein; sirolimus; og visulizumab.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med samlet respons på 28 dager
Tidsramme: 28 dager for OR

Endringen i karakter fra baseline til studiedag 28 (-1/+2 dag) ble brukt til å bestemme responsen til GvHD på behandling ved å bruke følgende klassifiseringer:

  • Komplett respons (CR): fullstendig oppløsning av alle tegn på GvHD.
  • Delvis respons (PR): forbedring av 1 generell karakter (dvs. endring fra baseline i IBMTR til en mindre alvorlig karakter).
  • Stabil sykdom (SD): Ingen endring i GvHD-gradering (dvs. ingen endring fra baseline i IBMTR-grad).
  • Sykdomsprogresjon (PD): Forverring i én samlet grad i GvHD (dvs. forverring i IBMTR med minst 1 grad sammenlignet med baseline).
  • Død
28 dager for OR

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med total overlevelse (OS) opptil 180 dager
Tidsramme: Tidsrammen er opptil 180 dager
For dette endepunktet kunne ingen statistisk bekreftende test utføres på grunn av utilstrekkelig prøvestørrelse.
Tidsrammen er opptil 180 dager
BEGEDINA Serumkonsentrasjoner før og 15 minutter etter infusjon
Tidsramme: Tidsrammen er opp til dag 28
Det farmakokinetiske (PK) målet for denne studien var å karakterisere serumkonsentrasjonene av BEGEDINA hos personer med grad II-IV akutt GvHD som ikke har respondert på steroidbehandling. Data ble analysert før og 15 minutter etter infusjon.
Tidsrammen er opp til dag 28
Antall deltakere med uønskede hendelser
Tidsramme: Sikkerhetsparametrene ble analysert ved slutten av studieperioden (dag 180)
Sikkerhetsparametrene ble analysert ved slutten av studieperioden (dag 180).
Sikkerhetsparametrene ble analysert ved slutten av studieperioden (dag 180)

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Utforskende mål
Tidsramme: Tidsrammen er opptil 180 dager

De utforskende målene for denne studien var:

  • For å evaluere endringen i livskvalitet (QoL) fra baseline;
  • For å evaluere varigheten av responsen;
  • For å evaluere OR etter standardrisiko og høyrisiko GvHD ved oppstart
Tidsrammen er opptil 180 dager

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Adienne SA

Samarbeidspartnere

ADIENNE S.r.l. S.U.

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Andrea Bacigalupo, MD

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. februar 2016

Primær fullføring (Faktiske)

31. juli 2017

Studiet fullført (Faktiske)

31. juli 2017

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

24. mars 2015

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

3. april 2015

Først lagt ut (Anslag)

8. april 2015

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

30. januar 2020

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

20. januar 2020

Sist bekreftet

1. januar 2020

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • ADN011
  • 2015-001360-19 (EudraCT-nummer)

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Graft vs vertssykdom

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Gabon

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere