Исследование БЕГЕДИНА® в сравнении с «традиционным лечением» для лечения резистентной к стероидам острой РТПХ
Проспективное рандомизированное клиническое исследование фазы II/III для сравнения БЕГЕДИНА® с «традиционным лечением» для лечения резистентной к стероидам острой реакции «трансплантат против хозяина»
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это проспективное рандомизированное клиническое исследование фазы II/III для сравнения эффективности и безопасности БЕГЕДИНА® (бегеломаб) по сравнению с «традиционным лечением» для лечения резистентной к стероидам острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Несмотря на профилактическое лечение, РТПХ все еще развивается у 30% реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). GvHD представляет собой опасное для жизни и сложное иммунологическое заболевание, которое может быть острым или хроническим. Острая БТПХ поражает в основном кожу, печень и ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), при этом долгосрочная выживаемость напрямую связана с тяжестью поражения кожи, печени и кишечника. Терапией первой линии для пациентов с острой РТПХ (степень II или выше) является иммуносупрессивный кортикостероид метилпреднизолон. Хотя препарат эффективен более чем у 50% пациентов, устойчивые ответы наблюдаются только у трети пациентов, и это также связано с риском развития тяжелой инфекции. Стероидрезистентная острая РТПХ связана с высоким уровнем заболеваемости и смертности, в первую очередь от инфекций и/или полиорганной недостаточности. Несмотря на это, не существует разрешенных методов лечения неответчиков, и БТПХ остается в значительной степени неизлечимым заболеванием с ограниченной выживаемостью и, следовательно, большой неудовлетворенной терапевтической потребностью. БЕГЕДИНА® (Бегеломаб) представляет собой моноклональное антитело мышиного иммуноглобулина G (IgG) 2b против CD26 (дипептидилпептидаза-4; DPP4), которое производится с помощью биотехнологических средств и представляет собой новый потенциальный терапевтический подход. Было показано, что БЕГЕДИНА® связывается с CD26, который присутствует в субпопуляции CD4+ Т-хелперных лимфоцитов, что приводит к подавлению передачи сигналов CD26 и ингибированию иммунного ответа и, таким образом, к терапевтическим улучшениям. БЕГЕДИНА изучалась в двух завершенных клинических исследованиях: пилотном исследовании и исследовании по подбору дозы, и до сих пор продемонстрировала многообещающую эффективность, безопасность и переносимость.
Таким образом, основной целью данного исследования является определение эффективности БЕГЕДИНА® по сравнению с традиционной терапией при острой стероидорезистентной БТПХ. Для достижения этой цели будут проверены две сопутствующие первичные гипотезы. Во-первых, общая частота ответов, состоящая из полных и частичных респондеров (CR+PR) на 28-й день исследования, будет выше у субъектов, получавших BEGEDINA®. Во-вторых, частота смертности, связанной с трансплантацией (TRM) через 6 месяцев, будет снижена у пациентов, получавших БЕГЕДИНА®, по сравнению с пациентами, получавшими обычную терапию. Дополнительные вторичные конечные точки эффективности также будут оцениваться как мера эффективности. Кроме того, будут проведены некоторые оценки фармакокинетики. Нежелательные явления (НЯ) будут кодироваться с использованием MedDRA, а частота, причинно-следственная связь и интенсивность НЯ будут сравниваться с традиционными методами лечения. Дальнейший анализ безопасности будет также включать лабораторные данные, показатели жизненно важных функций, иммуногенность и другие оценки. Наконец, будет также проведен некоторый исследовательский анализ.
Это будет проспективное, многоцентровое, рандомизированное, открытое клиническое исследование фазы II/III, в котором субъекты будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения лечения БЕГЕДИНА® или лучшего традиционного лечения, доступного на их территории, в качестве второго. линейная терапия в настоящее время одобрена. Планируется включить 184 взрослых мужчин и женщин с верхней возрастной границей 65 лет с острой стероидорезистентной РТПХ. БЕГЕДИНА® будет вводиться в дозе 2,7 мг/м2/день в течение 5 дней подряд с 1-го по 5-й день исследования, а также в 10-й, 14-й, 17-й, 21-й, 24-й и 28-й дни исследования. Таким образом, ожидаемая продолжительность обучения по каждому предмету составит примерно 12 месяцев. Окончательный план статистического анализа (SAP) будет завершен до блокировки базы данных. Исходные характеристики исследуемой выборки будут описаны с использованием сводной статистики. Все статистические тесты будут проводиться с двусторонним уровнем значимости 5%, если не указано иное. Множественные методы вменения будут использоваться в качестве основного метода для учета отсутствующих данных.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Hamburg, Германия, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
-
-
-
-
-
Barcelona, Испания, 08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
-
Barcelona, Испания, 08041
- Hospital De La Santa Creu I Sant Pau
-
Salamanca, Испания, 37007
- Hospital Univeristario de Salamanca
-
Valencia, Испания, 46026
- Hospital Universitari Politecnic La Fe
-
-
-
-
-
Bologna, Италия, 40138
- Policlinico S.Orsola Malpighi, AOU di Bologna
-
Genova, Италия, 16132
- L'IRCCS A.O.U. San Martino - IST
-
Milan, Италия, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
Roma, Италия, 00168
- Policlinico Universitario Agostino Gemelli
-
Roma, Италия, 00133
- A.O. Universitaria Policlinico Tor Vergata
-
Torino, Италия, 10126
- Ospedale Molinette
-
-
Foggia
-
San Giovanni Rotondo, Foggia, Италия, 71013
- Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, IRCCS
-
-
-
-
-
Southampton, Соединенное Королевство, SO16 6YD
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
-
-
-
-
California
-
Duarte, California, Соединенные Штаты, 91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
-
-
Kansas
-
Westwood, Kansas, Соединенные Штаты, 66205
- University of Kansas Cancer Center and Medical Pavilion
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
New Jersey
-
Hackensack, New Jersey, Соединенные Штаты, 07601
- Hackensack University Medical Center - John Theurer Cancer Center
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27710
- Duke Cancer Center
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43210
- The Ohio State University
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Соединенные Штаты, 97239
- Oregon Health & Science University
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Соединенные Штаты, 84112
- Huntsman Cancer Center, University of Utah
-
-
-
-
-
La Tronche, Франция, 38700
- Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
-
Paris, Франция, 7545
- Hospital Saint-Louis APHP (Hôpitaux Universitaires Sant-Louis)
-
Pierre-Bénite, Франция, 69310
- Centre hospitalier Lyon-Sud
-
-
-
-
Basel-Stadt (de)
-
Basel, Basel-Stadt (de), Швейцария, 4031
- Universitätsspital Basel
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≥18 и ≤65 лет.
- Реципиент аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Примечание. Субъекты с РТПХ после инфузии донорских лимфоцитов после ТГСК также имеют право на участие.
- Стероидрезистентная острая РТПХ II-IV степени, определяемая как: прогрессирующее заболевание (ухудшение как минимум 1 стадии в 1 органе) после 3 дней первичного лечения метилпреднизолоном 2 мг/кг или эквивалентом. или отсутствие хотя бы частичного ответа (PR) после 7 дней первичного лечения метилпреднизолоном 2 мг/кг или эквивалентом. или отсутствие полного ответа (ПО) после 14 дней первичного лечения метилпреднизолоном 2 мг/кг или эквивалентом. Примечание. Субъекты, которые, возможно, получили повышенную дозу стероидов до рандомизации, будут иметь право на регистрацию. Увеличение дозы стероидов не будет рассматриваться как терапия второй линии.
- Доказательства предыдущего приживления миелоидного трансплантата (абсолютное количество нейтрофилов ≥0,5 x 10^9/л).
- Шкала функционального статуса Карновского ≥50%.
- Адекватная функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке ≤2 × верхний предел нормы или расчетным клиренсом креатинина (КК) ≥30 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта: Расчетный КК = ([140-возраст в годах] x [идеальное тело масса {IBM} в кг])/72 x (значение креатинина сыворотки в мг/дл), где IBM = IBM (кг) = ([рост в см-154] × 0,9) + (50 для мужчин, 45,5 для женщин) .
- Субъект должен быть готов и способен соблюдать требования исследования, оставаться в клинике и вернуться в клинику для последующей оценки, как указано в этом протоколе, в течение периода исследования.
- Способны и готовы предоставить подписанное информированное согласие.
Критерий исключения:
Субъекты не будут включены в исследование по любой из следующих причин:
- Предшествующее системное лечение второй линии для GvHD.
- Получал препараты, отличные от стероидов, для первичной терапии острой РТПХ.
- Острая кожная РТПХ 1-2 стадии в одиночку (без вовлечения других органов).
- Острая резистентная к стероидам РТПХ в течение 28 дней после терапии первой линии (основное лечение).
- Признаки тяжелой печеночной веноокклюзионной болезни или синусоидальной обструкции.
- Признаки энцефалопатии.
- Ожидаемая продолжительность жизни <3 недель.
- Наличие хронической РТПХ
- Вторая или последующая аллогенная трансплантация.
- Предыдущая трансплантация паренхиматозных органов (за исключением трансплантации роговицы более чем за 3 месяца до скрининга).
- Рецидив заболевания после последней трансплантации.
- Вирус иммунодефицита человека положительный.
- Доказательства заболевания легких, при котором, вероятно, потребуется более 2 литров O2 в минуту через лицевую маску или предполагаемое FiO2 28% с помощью других методов доставки, чтобы поддерживать насыщение O2 на уровне 92% в течение следующих 3 дней.
- Любое основное или текущее медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке субъекта, включая неконтролируемую инфекцию, сердечную недостаточность, легочную гипертензию. Любое другое серьезное заболевание, по мнению исследователя, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он или она будет участвовать в исследовании, или затрудняет возможность интерпретации данных исследования.
- Введение любых других исследуемых агентов (не одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США [FDA] или Европейским агентством по лекарственным средствам [EMA] для любых показаний) в течение 30 дней после рандомизации. Участвовал в любом интервенционном клиническом исследовании терапевтического средства для лечения острой БТПХ или иммуномодулирующего препарата в течение последних 30 дней или в течение 5 периодов полураспада исследуемого лечения, в зависимости от того, что больше. Участвовал или в настоящее время участвует в любом исследовании аутологичных и аллогенных стволовых клеток или генной терапии, полученных из костного мозга.
- Известная гиперчувствительность к мышиным белкам.
- Женщины, которые беременны, кормят грудью или находятся в группе риска забеременеть во время участия в исследовании; субъекты женского пола детородного возраста, которым не была начата антиовуляторная схема до начала химиоиндуктивной схемы, должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка) во время регистрации.
- Субъекты мужского и женского пола, которые не согласны принимать адекватные меры для предотвращения беременности до включения в исследование и на время участия в исследовании (или в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше) (приемлемые методы противозачаточных средств описаны в разделе 6.2.1.6 протокола).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: БЕГЕДИНА® (Бегеломаб)
БЕГЕДИНА® (Бегеломаб) (мышиное моноклональное антитело против CD26).
Доза составляет 2,7 мг/м2/сут в/в.
инфузия в течение 5 дней подряд (1, 2, 3, 4, 5 дни исследования), а затем однократная доза в каждый из дней исследования 10, 14, 17, 21, 24 и 28, всего 11 доз.
БЕГЕДИНА® выпускается в виде концентрата 1 мг/мл для приготовления раствора для инфузий во флаконах по 6 мл (5,4 мг активного вещества) для разведения.
Общий объем для введения следует дополнительно развести в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций перед введением.
Инфузия длится 60 минут.
Субъекты имеют право на однократное лечение обострения после 28-го дня исследования.
|
БЕГЕДИНА® (Бегеломаб) представляет собой мышиное моноклональное антитело иммуноглобулина G (IgG) 2b против CD26 (дипептидилпептидаза-4; DPP4) и производится с помощью биотехнологических средств.
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Традиционное лечение второй линии
Субъекты в группе традиционного лечения будут получать лечение второй линии, которое должно быть выбрано каждым центром на основе клинических состояний отдельного субъекта и в соответствии со стандартной практикой в исследовательском центре.
В настоящее время ни в США, ни в Европе не одобрены методы лечения этого опасного для жизни заболевания.
Рекомендации Американского общества трансплантации крови и костного мозга (ASBMT) подтверждают, что никакое лечение острой стероидорезистентной БТПХ не может считаться золотым стандартом с точки зрения TRM или выживаемости, поскольку результаты остаются неудовлетворительными, и этот подход был одобрен FDA и ЕМА.
|
Не существует утвержденных препаратов второй линии для лечения оБТПХ, и из-за опасного для жизни характера заболевания было согласовано с FDA и EMA, что БЕГЕДИНА® будет сравниваться с «лучшими традиционными препаратами второй линии», которые будут выбраны каждым центр, основанный на клинических условиях отдельного субъекта и в соответствии со стандартной практикой в исследовательском центре, которые могут различаться между центрами.
Лечение обычно представляет собой биологические продукты и может включать антитимоцитарный глобулин, моноклональные антитела, такие как анти-CD147, базиликсимаб, даклизумаб и алемтузумаб; микофенолата мофетил; анти-ФНО-альфа; пентостатин; динилейкин дифтитокс; N-ацетилцистеин; сиролимус; и визулизумаб.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с общим ответом через 28 дней
Временное ограничение: 28 дней для ИЛИ
|
Изменение степени по сравнению с исходным уровнем на 28-й день исследования (-1/+2 день) использовали для определения реакции РТПХ на лечение с использованием следующих классификаций:
|
28 дней для ИЛИ
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с общей выживаемостью (OS) до 180 дней
Временное ограничение: Срок до 180 дней
|
Для этой конечной точки статистический подтверждающий тест не мог быть выполнен из-за недостаточного размера выборки.
|
Срок до 180 дней
|
|
БЕГЕДИНА Концентрация в сыворотке до и через 15 минут после инфузии
Временное ограничение: Сроки до 28 дня
|
Фармакокинетическая (ФК) цель этого исследования состояла в том, чтобы охарактеризовать концентрации БЕГЕДИНА в сыворотке у субъектов с острой БТПХ II-IV степени, которые не ответили на лечение стероидами.
Данные анализировали до и через 15 минут после инфузии.
|
Сроки до 28 дня
|
|
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: Параметры безопасности анализировали в конце периода исследования (180-й день).
|
Параметры безопасности анализировали в конце периода исследования (180-й день).
|
Параметры безопасности анализировали в конце периода исследования (180-й день).
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Исследовательские цели
Временное ограничение: Срок до 180 дней
|
Исследовательскими целями этого исследования были:
|
Срок до 180 дней
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Andrea Bacigalupo, MD
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- ADN011
- 2015-001360-19 (Номер EudraCT)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .