Étude de BEGEDINA® vs "traitement conventionnel" pour le traitement de la GvHD aiguë corticorésistante
Étude clinique prospective, de phase II/III, randomisée pour comparer BEGEDINA® au « traitement conventionnel » pour le traitement de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte résistante aux stéroïdes
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude clinique prospective, de phase II/III, randomisée visant à comparer l'efficacité et l'innocuité de BEGEDINA® (Begelomab) par rapport au "traitement conventionnel" pour le traitement de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GvHD) résistante aux stéroïdes. Malgré un traitement prophylactique, la GvHD se développe encore chez jusqu'à 30 % des receveurs d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). La GvHD est une maladie immunologique complexe et potentiellement mortelle qui peut être aiguë ou chronique. La GvHD aiguë affecte principalement la peau, le foie et les tissus gastro-intestinaux (GI) avec une survie à long terme directement liée à la gravité de l'atteinte cutanée, hépatique et intestinale. Le traitement de première ligne pour les patients atteints de GvHD aiguë (Grade II ou supérieur) est le corticostéroïde immunosuppresseur méthylprednisolone. Bien qu'efficace chez plus de 50% des patients, des réponses durables ne sont observées que chez un tiers des patients et cela confère également un risque d'infection sévère. La GvHD aiguë résistante aux stéroïdes est associée à un taux élevé de morbidité et de mortalité, principalement dues à des infections et/ou à une défaillance multiviscérale. Malgré cela, il n'existe aucun traitement autorisé pour les non-répondeurs et la GvHD reste largement une maladie incurable avec une survie limitée et donc un grand besoin thérapeutique non satisfait. BEGEDINA® (Begelomab) est un anticorps monoclonal murin immunoglobuline G (IgG) 2b contre CD26 (dipeptidyl peptidase-4 ; DPP4) et est produit par des moyens biotechnologiques et constitue une nouvelle approche thérapeutique potentielle. Il a été démontré que BEGEDINA® se lie au CD26 qui est présent sur un sous-ensemble de lymphocytes T auxiliaires CD4+, entraînant une régulation à la baisse de la signalisation du CD26 et une inhibition de la réponse immunitaire et donc des améliorations thérapeutiques. BEGEDINA a fait l'objet de deux études cliniques terminées : une étude pilote et une étude de recherche de dose et qui, jusqu'à présent, ont montré une efficacité, une innocuité et une tolérabilité prometteuses.
L'objectif principal de cette étude est donc de déterminer l'efficacité de BEGEDINA® par rapport au traitement conventionnel dans la GvHD aiguë cortico-résistante. Pour satisfaire cet objectif, deux cohypothèses principales seront testées. La première est que le taux de réponse global composé des répondeurs complets et des répondeurs partiels (RC+RP) au jour d'étude 28 sera plus élevé chez les sujets traités par BEGEDINA®. La seconde est que l'incidence de la mortalité liée à la transplantation (TRM) à 6 mois sera réduite chez les sujets traités par BEGEDINA® par rapport à ceux traités par un traitement conventionnel. Des paramètres d'efficacité secondaires supplémentaires seront également évalués en tant que mesure de l'efficacité. De plus, certaines évaluations pharmacocinétiques seront effectuées. Les événements indésirables (EI) seront codés à l'aide de MedDRA et la fréquence, la causalité et l'intensité des EI seront comparées aux thérapies conventionnelles. Une analyse de sécurité plus poussée comprendra également les résultats de laboratoire, les signes vitaux, l'immunogénicité et d'autres évaluations. Enfin, une analyse exploratoire sera également effectuée.
Il s'agira d'une étude clinique prospective, multicentrique, randomisée, ouverte, de phase II/III dans laquelle les sujets seront assignés au hasard dans un rapport 1:1 pour recevoir le traitement BEGEDINA® ou le meilleur traitement conventionnel disponible sur leur territoire en tant que deuxième la thérapie en ligne est actuellement approuvée. Il est prévu de recruter 184 sujets adultes de sexe masculin ou féminin avec une limite d'âge supérieure de 65 ans atteints de GvHD aiguë cortico-résistante. BEGEDINA® sera administré à une dose de 2,7 mg/m2/jour pendant 5 jours consécutifs, du 1er jour d'étude au 5e jour d'étude, et les jours d'étude 10, 14, 17, 21, 24 et 28. Ainsi, la durée prévue pour chaque sujet sera d'environ 12 mois. Le plan d'analyse statistique final (SAP) sera finalisé avant le verrouillage de la base de données. Les caractéristiques de base de l'échantillon de sujets seront décrites à l'aide de statistiques sommaires. Tous les tests statistiques seront effectués à un niveau de signification bilatéral de 5 %, sauf indication contraire. Les méthodes d'imputation multiple seront utilisées comme principale méthode de comptabilisation des données manquantes.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Hamburg, Allemagne, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Barcelona, Espagne, 08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Barcelona, Espagne, 08041
- Hospital De La Santa Creu I Sant Pau
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Salamanca, Espagne, 37007
- Hospital Univeristario de Salamanca
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Valencia, Espagne, 46026
- Hospital Universitari Politecnic La Fe
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La Tronche, France, 38700
- Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
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Paris, France, 7545
- Hospital Saint-Louis APHP (Hôpitaux Universitaires Sant-Louis)
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Pierre-Bénite, France, 69310
- Centre hospitalier Lyon-Sud
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Bologna, Italie, 40138
- Policlinico S.Orsola Malpighi, AOU di Bologna
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Genova, Italie, 16132
- L'IRCCS A.O.U. San Martino - IST
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Milan, Italie, 20132
- Ospedale San Raffaele
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Roma, Italie, 00168
- Policlinico Universitario Agostino Gemelli
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Roma, Italie, 00133
- A.O. Universitaria Policlinico Tor Vergata
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Torino, Italie, 10126
- Ospedale Molinette
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Foggia
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San Giovanni Rotondo, Foggia, Italie, 71013
- Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, IRCCS
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Southampton, Royaume-Uni, SO16 6YD
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
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Basel-Stadt (de)
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Basel, Basel-Stadt (de), Suisse, 4031
- Universitätsspital Basel
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California
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Duarte, California, États-Unis, 91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
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Kansas
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Westwood, Kansas, États-Unis, 66205
- University of Kansas Cancer Center and Medical Pavilion
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
- Washington University School of Medicine
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, États-Unis, 07601
- Hackensack University Medical Center - John Theurer Cancer Center
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke Cancer Center
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Ohio
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Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
- The Ohio State University
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Oregon
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Portland, Oregon, États-Unis, 97239
- Oregon Health & Science University
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Utah
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Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84112
- Huntsman Cancer Center, University of Utah
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥18 et ≤65 ans.
- Receveur d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Remarque : les sujets atteints de GvHD après la perfusion de lymphocytes du donneur après la GCSH sont également éligibles
- GvHD aiguë cortico-résistante, grade II-IV, définie comme : maladie évolutive (détérioration d'au moins 1 stade dans 1 organe) après 3 jours de traitement primaire par méthylprednisolone 2 mg/kg, ou équivalent. ou absence d'au moins une réponse partielle (RP) après 7 jours de traitement primaire par méthylprednisolone 2 mg/kg ou équivalent. ou absence de réponse complète (RC) après 14 jours de traitement primaire par méthylprednisolone 2 mg/kg ou équivalent. Remarque : Les sujets qui peuvent avoir reçu une augmentation de leur dose de stéroïdes avant la randomisation seront éligibles pour l'inscription. Une augmentation de la dose de stéroïdes ne sera pas considérée comme un traitement de deuxième intention.
- Preuve d'une greffe myéloïde antérieure (nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,5 x 10 ^ 9/L).
- Échelle d'état de performance de Karnofsky ≥50 %.
- Fonction rénale adéquate telle que définie par une créatinine sérique ≤ 2 × limite supérieure de la clairance de la créatinine (ClCr) normale ou calculée ≥ 30 mL/min à l'aide de l'équation de Cockroft-Gault : ClCr calculée = ([140-âge en années] x [corps idéal masse {IBM} en kg])/72 x (valeur de créatinine sérique en mg/dL), où IBM = IBM (kg) = ([taille en cm- 154] × 0,9) + (50 si homme, 45,5 si femme) .
- Le sujet doit être disposé et capable de se conformer aux exigences de l'étude, de rester à la clinique et de revenir à la clinique pour l'évaluation de suivi, comme spécifié dans ce protocole pendant la période d'étude.
- Capable et disposé à fournir un consentement éclairé signé.
Critère d'exclusion:
Les sujets ne seront pas inscrits à l'étude pour l'une des raisons suivantes :
- Traitement systémique antérieur de deuxième ligne pour la GvHD.
- A reçu des agents autres que des stéroïdes pour le traitement primaire de la GvHD aiguë.
- GvHD cutanée aiguë de stade 1-2 seule (sans atteinte d'autres organes).
- GvHD aiguë résistante aux stéroïdes au-delà de 28 jours à compter du traitement de première ligne (traitement primaire).
- Preuve d'une maladie veino-occlusive hépatique grave ou d'une obstruction sinusoïdale.
- Preuve d'encéphalopathie.
- Espérance de vie <3 semaines.
- Présence de GvHD chronique
- Deuxième greffe allogénique ou suivantes.
- Transplantation d'organe solide antérieure (à l'exception d'une greffe de cornée> 3 mois avant le dépistage).
- Maladie récidivante après la dernière greffe.
- Virus de l'immunodéficience humaine positif.
- Preuve d'une maladie pulmonaire susceptible de nécessiter plus de 2 litres d'O2 par minute via un masque facial ou une FiO2 estimée à 28 % via d'autres méthodes d'administration afin de maintenir une saturation en O2 de 92 % au cours des 3 prochains jours.
- Toute condition médicale ou psychiatrique sous-jacente ou actuelle qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du sujet, y compris une infection non contrôlée, une insuffisance cardiaque, une hypertension pulmonaire. Toute autre condition médicale grave, à en juger par l'investigateur, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude ou perturbe sa capacité à interpréter les données de l'étude.
- Administration de tout autre agent expérimental (non approuvé par la Food and Drug Agency des États-Unis [FDA] ou l'Agence européenne des médicaments [EMA] pour toute indication) dans les 30 jours suivant la randomisation. Participé à tout essai clinique interventionnel pour un agent thérapeutique GvHD aigu ou pour un médicament immunomodulateur, au cours des 30 derniers jours ou dans les 5 demi-vies du traitement à l'étude, selon la plus élevée. A participé ou participe actuellement à une étude sur des cellules souches ou des thérapies géniques autologues et allogéniques dérivées de la moelle osseuse.
- Hypersensibilité connue aux protéines murines.
- Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui risquent de tomber enceintes pendant leur participation à l'étude ; les sujets féminins en âge de procréer qui n'ont pas commencé un régime anti-ovulatoire avant le début du régime chimio-inducteur doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum) au moment de l'inscription.
- Sujets masculins et féminins qui ne sont pas d'accord pour prendre des mesures adéquates pour éviter une grossesse avant l'entrée dans l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude (ou pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, selon la période la plus longue) (méthodes acceptables de contrôle des naissances sont décrites dans la section 6.2.1.6 du protocole).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: BEGEDINA® (Bégélomab)
BEGEDINA® (Begelomab) (anticorps monoclonal murin contre CD26).
La dose est de 2,7 mg/m2/jour i.v.
perfusion pendant 5 jours consécutifs (jours d'étude 1, 2, 3, 4, 5) puis dose unique à chacun des jours d'étude 10, 14, 17, 21, 24 et 28, pour un total de 11 doses.
BEGEDINA® est fourni sous forme de solution à diluer pour perfusion à 1 mg/mL dans des flacons de 6 mL (5,4 mg de substance active) pour reconstitution.
Le volume total à administrer doit être encore dilué dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection avant l'administration.
La perfusion dure 60 minutes.
Les sujets sont éligibles pour un traitement unique contre les poussées après le jour 28 de l'étude
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BEGEDINA® (Begelomab) est un anticorps monoclonal murin immunoglobuline G (IgG) 2b contre CD26 (dipeptidyl peptidase-4 ; DPP4) et est produit par des moyens biotechnologiques.
Autres noms:
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Comparateur actif: Traitement conventionnel de deuxième ligne
Les sujets du bras de traitement conventionnel recevront un traitement de deuxième ligne, qui doit être choisi par chaque centre, en fonction des conditions cliniques du sujet individuel et conformément à la pratique standard du centre d'étude.
Actuellement, aucun traitement pour cette maladie potentiellement mortelle n'a été approuvé aux États-Unis ou en Europe.
Les recommandations de l'American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) confirment qu'aucun traitement de la GvHD aiguë réfractaire aux stéroïdes ne peut être considéré comme l'étalon-or en termes de TRM ou de survie car les résultats restent insatisfaisants et cette approche a été approuvée par la FDA et le EMA.
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Il n'y a pas de traitement de deuxième ligne approuvé pour l'aGvHD et en raison de la nature potentiellement mortelle de la maladie, il a été convenu avec la FDA et l'EMA que BEGEDINA® serait comparé aux "meilleurs traitements conventionnels de deuxième ligne" qui seront choisis par chaque centre, basé sur les conditions cliniques du sujet individuel et selon la pratique standard au centre d'étude et qui peut varier entre les centres.
Les traitements sont généralement des produits biologiques et pourraient inclure de la globuline anti-thymocyte, des anticorps monoclonaux, tels que l'anti-CD147, le basiliximab, le daclizumab et l'alemtuzumab ; mycophénolate mofétil; anti-TNF-alpha; pentostatine; la dinileukine diftitox; N-acétyl-cystéine; sirolimus; et le visulizumab.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec une réponse globale à 28 jours
Délai: 28 jours pour OU
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Le changement de grade entre le départ et le jour 28 de l'étude (-1/+2 jour) a été utilisé pour déterminer la réponse de la GvHD au traitement en utilisant les classifications suivantes :
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28 jours pour OU
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec survie globale (OS) jusqu'à 180 jours
Délai: Le délai est de 180 jours maximum
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Pour ce critère d'évaluation, aucun test de confirmation statistique n'a pu être réalisé en raison d'une taille d'échantillon insuffisante.
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Le délai est de 180 jours maximum
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Concentrations sériques de BEGEDINA avant et 15 minutes après la perfusion
Délai: Le délai est jusqu'au jour 28
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L'objectif pharmacocinétique (PK) de cette étude était de caractériser les concentrations sériques de BEGEDINA chez des sujets atteints de GvHD aiguë de grade II à IV qui n'ont pas répondu au traitement stéroïdien.
Les données ont été analysées avant et 15 minutes après la perfusion.
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Le délai est jusqu'au jour 28
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Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: Les paramètres de sécurité ont été analysés à la fin de la période d'étude (jour 180)
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Les paramètres de sécurité ont été analysés à la fin de la période d'étude (jour 180).
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Les paramètres de sécurité ont été analysés à la fin de la période d'étude (jour 180)
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Objectifs exploratoires
Délai: Le délai est de 180 jours maximum
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Les objectifs exploratoires de cette étude étaient :
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Le délai est de 180 jours maximum
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Andrea Bacigalupo, MD
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- ADN011
- 2015-001360-19 (Numéro EudraCT)
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