転移性黒色腫におけるベムラフェニブ + コビメチニブ (REPOSIT)
切除不能なステージ IIIc またはステージ IV 黒色腫におけるベムラフェニブとコビメチニブ (GDC-0973) の第 II 相非盲検多施設試験。陽電子放出断層撮影法と腫瘍特性による応答モニタリングと耐性予測
調査の概要
詳細な説明
現在、BRAF 阻害剤ベムラフェニブによる分子標的療法は、メラノーマ患者の約 50% にみられる BRAFV600 変異を有する切除不能なステージ IIIc または転移性メラノーマの患者に対する第一選択治療として現在使用されています。 ダカバルジンと比較して無増悪生存期間 (PFS) と全生存期間 (OS) が改善されているにもかかわらず、ベムラフェニブで治療された実質的にすべての患者で発生する獲得耐性は大きな懸念事項です。
しかし、BRAF 阻害剤をさらに下流の MAPK 経路を標的とする MEK 阻害剤と組み合わせることで、BRAF 阻害に対する獲得耐性を克服できる可能性があり、MEK 阻害剤と BRAF 阻害剤の両方を単剤療法として組み合わせた最近の研究は有望に思われます。
ベムラフェニブとコビメチニブの予備的有効性に関する第 IB 相試験 (GDC-0973) では、MEK1 の高度に選択的な阻害剤が 85% の初期応答率で有望に思われ、現在、BRAFV600 変異陽性患者におけるベムラフェニブ対ベムラフェニブとコビメチニブの第 III 相試験が行われています。進行期の黒色腫が進行中です。 近い将来、BRAF と MEK の併用阻害が BRAFV600 変異転移性黒色腫患者の標準治療になると予想されます。
診断用 CT では、治療開始から数日以内に腫瘍サイズの縮小を評価することはできません。また、解剖学的サイズからは、分子レベルでの治療反応または耐性の発生に関する情報が得られません。 代謝の変化は、治療開始後の解剖学的サイズの減少よりも早く起こることが明確に実証されています。 PET による分子イメージングは、腫瘍の代謝活動を視覚化し、治療開始直後であっても細胞代謝の変化を検出する感度の高い方法です。 18F-フルオロデオキシグルコース (18F-FDG) はグルコース代謝の可視化に使用され、18F-フルオロ-3'-デオキシ-3'L-フルオロチミジン (18F-FLT) は増殖の可視化に使用されます。 前臨床マウスモデルでは、18F-FLT は 18F-FDG よりも治療への反応または耐性を予測するようです。 しかし、これまでのところ、一部の BRAFV600 変異転移性黒色腫患者におけるベムラフェニブに対する反応をモニターするために 18F-FDG PET のみが使用されており、治療後 2 週間以内に 18F-FDG の急速な減少が示されています。 前臨床研究と、メラノーマはほとんどの患者で高度に増殖性の悪性腫瘍であるという観察結果は、18F-FLT がこの状況での第一選択の放射性医薬品である可能性があることを示唆しています。
これらの代謝変化を検出することにより、CTによる解剖学的画像と比較して、レスポンダーと非レスポンダーをより早い段階で区別できる可能性があります。 このようにして、BRAF/MEK阻害剤併用療法の不必要で高価な治療とその副作用を、この療法の恩恵を受けない患者で防ぐことができます。 さらに、文献の予備結果が示唆するように、治療開始後最初の 2 週間の代謝活性の低下のレベルは、無増悪生存期間 (PFS) を予測する可能性があります。
これは、BRAFV600 変異を有する進行期黒色腫の 90 人の被験者を対象とした単群の探索的第 II 相臨床試験です。 ベムラフェニブとコビメチニブによる治療への反応を監視し、耐性の発生を調べ、代謝/増殖活性の変化を標的阻害の範囲と相関させるために、PETイメージングと分子診断が組み合わされています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Amsterdam、オランダ
- VU Medical Center
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Amsterdam、オランダ、1066CX
- The Netherlands Cancer Institute
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Enschede、オランダ
- Medisch Spectrum Twente
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Groningen、オランダ
- University Medical Center Groningen
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Leiden、オランダ
- Leiden University Medical Center
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Maastricht、オランダ
- Maastricht University Medical Center
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Nijmegen、オランダ
- University Medical Center St Radboud
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Rotterdam、オランダ
- Erasmus Medical Center
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Utrecht、オランダ
- University Medical Center Utrecht
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Zwolle、オランダ
- Isala Klinieken
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -AJCC第7版で定義されている、切除不能なステージIIIcまたはステージIVの転移性黒色腫のいずれかである、組織学的に確認された黒色腫の患者。
- 患者は、局所進行した切除不能または転移性疾患の治療を受けていない必要があります。 -以前の免疫療法（イピリムマブを含む）が許可されています。
- 黒色腫腫瘍組織における BRAFV600E または BRAFV600K 変異陽性状態の文書化 (アーカイブまたは新たに取得した腫瘍サンプル)。
- 生検にアクセスできるRECIST v1.1ごとの測定可能な疾患。
- 生検病変は、診断用 CT および PET-CT (胸部-腹部-骨盤) のスキャン範囲内にある
- 0または1のECOGパフォーマンスステータス。
- -18歳以上の男性または女性の患者。
- -平均余命は12週間以上。
- -治験薬治療の初回投与前14日以内の適切な血液学的および末端器官機能。
除外基準:
- -以前のRAFまたはMEK経路阻害剤治療の歴史。
- -試験治療の初回投与前14日以内の緩和放射線療法、大手術または外傷。
- -過去3年以内の活動性悪性腫瘍 メラノーマ以外の有効性測定の解釈を潜在的に妨げる可能性がある、切除されたBCCまたは皮膚のSCC、上皮内メラノーマ、子宮頸部の上皮内がん、および上皮内がんの患者を除く胸の位置。
- -網膜病理の病歴または証拠、臨床的に重要な心機能障害、活動性CNS病変を有する患者、腎機能障害または肝機能障害（メインプロトコル（REPOSIT NL48639.031.14）に記載）。
- 妊娠中、授乳中、または授乳中。
- -研究およびフォローアップ手順を遵守することを望まない、または遵守できない（つまり、 PET / CTイメージングを妨げる重度の不安障害。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：他の
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：BRAF/MEK阻害剤による治療
ベムラフェニブ 2dd 960 mg 28/28 とコビメチニブ 1dd 60 mg 21/28 による治療。 治療中、患者は FLT と FDG による PET スキャンを受け、両方のタイプの PET スキャンを比較します。 試験中、生検および血液が患者から採取される。 |
BRAF変異進行メラノーマ患者に対する分子標的治療
他の名前：
患者は、治療前と治療中、および進行時にFDGおよびFLT PETスキャンを受ける必要があります
治療前と治療中、および進行時に、患者は黒色腫病変の組織サンプリングを受けます
他の名前：
治療前と治療中、および進行時に、患者は採血を受けます
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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PET で測定した 18F-FDG と 18F-FLT の標準化された取り込み値 (SUV)。
時間枠：参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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診断用 CT での RECIST 1.1 腫瘍サイズ測定。
時間枠：参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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反応の尺度としての 18F-FDG/FLT の代謝トレーサー取り込みのカットオフ値。
時間枠：参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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全生存期間 (OS)
時間枠：3年
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3年
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応答者および非応答者における PET での代謝トレーサー取り込みの診断精度。
時間枠：参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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PETにおける18F-FDG/FLTの解糖指数、代謝腫瘍体積および%注射用量。
時間枠：参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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応答者および非応答者における腫瘍組織の免疫組織化学分析。
時間枠：参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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DNA ディープ シーケンス解析によって測定された、腫瘍組織における DNA の変化。
時間枠：ベースラインから進行までの変化、予想される中央値は 10 か月
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ベースラインから進行までの変化、予想される中央値は 10 か月
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RNA発現解析によって測定された腫瘍組織におけるRNAの変化。
時間枠：ベースラインから進行までの変化、予想される中央値は 10 か月
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ベースラインから進行までの変化、予想される中央値は 10 か月
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タンデム質量分析 (nanoLC-MS/MS) に結合されたナノ液体クロマトグラフィーによって測定された、腫瘍組織におけるリン酸化プロテオーム プロファイルの変化。
時間枠：ベースラインから進行までの変化、予想される中央値は 10 か月
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ベースラインから進行までの変化、予想される中央値は 10 か月
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検証済みの液体クロマトグラフィータンデム質量分析アッセイによって測定された血漿中のベムラフェニブおよびコビメチニブ薬物濃度の変化
時間枠：ベースラインから進行までの変化、予想される中央値は 10 か月
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ベースラインから進行までの変化、予想される中央値は 10 か月
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ECOGパフォーマンスステータス
時間枠：参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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参加者は、RECIST1.1に基づいて疾患が進行するまで追跡されます.10か月の中央値が予想されます。
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Fons JM Van den Eertwegh, MD PhD、Amsterdam UMC, location VUmc
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- M14REP
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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