Vemurafenib plus Cobimetinib u metastatického melanomu (REPOSIT)

Molekulárně cílená terapie s inhibitorem BRAF vemurafenibem se nyní používá jako léčba první volby u pacientů s neresekabilním stadiem IIIc nebo metastatickým melanomem s mutací BRAFV600, která je přítomna asi u 50 % pacientů s melanomem. Navzdory zlepšení přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS) ve srovnání s dakabarzinem je velkým problémem získaná rezistence, která se vyvíjí prakticky u všech pacientů léčených vemurafenibem.

Kombinace inhibitoru BRAF s inhibitorem MEK, který cílí na dráhu MAPK dále downstream, však může překonat získanou rezistenci k inhibici BRAF a nedávné studie, ve kterých jsou inhibitory MEK a inhibitory BRAF kombinovány jako monoterapie, se zdají být slibné.

Ve studii fáze IB předběžné účinnosti vemurafenibu s cobimetinibem (GDC-0973), vysoce selektivním inhibitorem MEK1, se zdá povzbudivý s mírou počáteční odpovědi 85 % a v současnosti probíhá studie fáze III vemurafenib versus vemurafenib plus kobimetinib u pacientů s pozitivní mutací BRAFV600 s pokročilým stádiem melanomu probíhá. Očekává se, že v blízké budoucnosti bude kombinovaná inhibice BRAF a MEK standardem péče o pacienty s mutovaným metastatickým melanomem BRAFV600.

Diagnostické CT nemůže vyhodnotit zmenšení velikosti nádoru během dnů po zahájení terapie a anatomická velikost neposkytuje informace o vývoji terapeutické odpovědi nebo rezistence na molekulární úrovni. Bylo jasně prokázáno, že změny metabolismu nastávají dříve než zmenšení anatomické velikosti po zahájení terapie. Molekulární zobrazování pomocí PET vizualizuje metabolickou aktivitu v nádorech a je citlivou metodou k detekci změn buněčného metabolismu, a to i krátce po zahájení terapie. 18F-Fluorodeoxyglukóza (18F-FDG) se používá k vizualizaci metabolismu glukózy, zatímco 18F-Fluoro-3'-deoxy-3'L-fluorthymidin (18F-FLT) se používá k vizualizaci proliferace. V preklinických myších modelech se zdá, že 18F-FLT předpovídá odpověď nebo rezistenci na terapii lépe než 18F-FDG. Doposud se však k monitorování odpovědi na vemurafenib u některých pacientů s mutovaným metastazujícím melanomem BRAFV600 používal pouze PET 18F-FDG, který vykazoval rychlý pokles 18F-FDG během 2 týdnů po léčbě. Preklinické studie a pozorování, že melanom je u většiny pacientů vysoce proliferativní malignita, naznačují, že 18F-FLT by v tomto případě mohl být radiofarmakem první volby.

Detekcí těchto metabolických změn lze ve srovnání s anatomickým zobrazením pomocí CT odlišit respondéry od nereagujících v dřívější fázi. Lze tak předejít zbytečné nákladné léčbě kombinované terapie BRAF/MEK-inhibitor a jejím nežádoucím účinkům u pacientů, kteří z této terapie nebudou profitovat. Kromě toho může míra poklesu metabolické aktivity v prvních dvou týdnech po zahájení terapie předpovídat přežití bez progrese (PFS), jak naznačují předběžné výsledky v literatuře.

Toto je jednoramenná explorativní klinická studie fáze II u 90 subjektů s pokročilým stádiem melanomu s mutací BRAFV600. PET zobrazení a molekulární diagnostika jsou kombinovány za účelem sledování odpovědi na léčbu vemurafenibem plus kobimetinibem, zkoumání vývoje rezistence a korelaci změn v metabolické/proliferativní aktivitě s rozsahem cílové inhibice.