Vemurafenib Plus Cobimetinib metastaattisessa melanoomassa (REPOSIT)

Molekyylikohdennettua hoitoa BRAF-inhibiittorilla vemurafenibillä käytetään nyt ensilinjan hoitona potilaille, joilla on ei-leikkausvaihe IIIc tai metastaattinen melanooma, jossa on BRAFV600-mutaatio, jota esiintyy noin 50 %:lla melanoomapotilaista. Huolimatta etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) ja kokonaiseloonjäämisen (OS) parantumisesta dakabartsiiniin verrattuna, hankittu resistenssi, joka kehittyy käytännössä kaikilla vemurafenibillä hoidetuilla potilailla, on suuri huolenaihe.

BRAF-inhibiittorin yhdistäminen MEK-estäjään, joka kohdistuu MAPK-reittiä myöhempään alavirtaan, voi kuitenkin voittaa hankitun resistenssin BRAF-inhibiittoreille, ja viimeaikaiset tutkimukset, joissa sekä MEK-estäjät että BRAF-estäjät yhdistetään monoterapiana, vaikuttavat lupaavilta.

Vaiheen IB tutkimuksessa vemurafenibin alustava tehokkuus kobimetinibin kanssa (GDC-0973), erittäin selektiivinen MEK1:n inhibiittori näyttää rohkaisevalta, sillä sen alkuvaste on 85 %, ja tällä hetkellä faasi III -tutkimuksessa vemurafenibi vs. vemurafenibi ja kobimetinibi BRAFV60-mutaatiopositiivisilla potilailla. pitkälle edennyt melanooma on meneillään. On odotettavissa, että lähitulevaisuudessa yhdistetty BRAF:n ja MEK:n esto on BRAFV600-mutatoituneen metastaattisen melanooman potilaiden hoidon standardi.

Diagnostinen TT ei pysty arvioimaan kasvaimen koon pienenemistä päivien kuluessa hoidon aloittamisesta, eikä anatominen koko anna tietoa hoitovasteen tai resistenssin kehittymisestä molekyylitasolla. On selvästi osoitettu, että aineenvaihdunnan muutokset tapahtuvat aikaisemmin kuin anatominen koon pieneneminen hoidon aloittamisen jälkeen. Molekyylikuvaus PET:llä visualisoi aineenvaihdunnan aktiivisuutta kasvaimissa ja on herkkä menetelmä solujen aineenvaihdunnan muutosten havaitsemiseksi jopa pian hoidon aloittamisen jälkeen. 18F-fluorodeoksiglukoosia (18F-FDG) käytetään visualisoimaan glukoosin aineenvaihduntaa, kun taas 18F-fluori-3'-deoksi-3'L-fluorotymidiiniä (18F-FLT) käytetään visualisoimaan proliferaatiota. Prekliinisissä hiirimalleissa 18F-FLT näyttää ennustavan vasteen tai resistenssin hoitoon paremmin kuin 18F-FDG. Kuitenkin toistaiseksi vain 18F-FDG PET:tä on käytetty vemurafenibivasteen seurantaan joillakin BRAFV600-mutatoituneilla metastaattisilla melanoomapotilailla, mikä osoittaa nopean 18F-FDG:n laskun 2 viikon sisällä hoidon jälkeen. Prekliiniset tutkimukset ja havainto, että melanooma on erittäin proliferatiivinen pahanlaatuinen kasvain useimmilla potilailla, viittaavat siihen, että 18F-FLT saattaa olla ensisijainen radiofarmaseuttinen lääke tässä tilanteessa.

Havaitsemalla nämä aineenvaihduntamuutokset vasteen saaneet voidaan erottaa reagoimattomista aikaisemmassa vaiheessa verrattuna anatomiseen kuvantamiseen TT:llä. Näin voidaan estää tarpeeton kallis BRAF/MEK-inhibiittoriyhdistelmähoidon ja sen sivuvaikutusten aiheuttama hoito potilailla, jotka eivät hyödy tästä hoidosta. Lisäksi aineenvaihduntaaktiivisuuden lasku kahden ensimmäisen viikon aikana hoidon aloittamisen jälkeen saattaa ennustaa etenemisvapaata eloonjäämistä (PFS), kuten kirjallisuuden alustavat tulokset viittaavat.

Tämä on yksihaarainen vaiheen II kliininen tutkimus 90 potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt melanooma ja jossa on BRAFV600-mutaatio. PET-kuvantaminen ja molekyylidiagnostiikka yhdistetään vemurafenibin ja kobimetinibin hoidon vasteen seuraamiseksi, resistenssin kehittymisen tutkimiseksi ja metabolisen/proliferatiivisen aktiivisuuden muutosten korreloimiseksi kohteen eston laajuuden kanssa.