Vemurafenib Plus Cobimetinib ved metastatisk melanom (REPOSIT)

Molekylær målrettet terapi med BRAF-hemmer vemurafenib brukes nå som førstelinjebehandling for pasienter med ikke-opererbart stadium IIIc eller metastatisk melanom som huser BRAFV600-mutasjonen, som er tilstede hos omtrent 50 % av melanompasientene. Til tross for forbedringen i Progression Free Survival (PFS) og Total Survival (OS) sammenlignet med dacabarzin, er ervervet resistens som utvikler seg hos praktisk talt alle pasienter som behandles med vemurafenib en stor bekymring.

Å kombinere en BRAF-hemmer med en MEK-hemmer som retter seg mot MAPK-banen lenger nedstrøms, kan imidlertid overvinne ervervet resistens mot BRAF-hemming og nyere studier der både MEK-hemmere og BRAF-hemmere kombineres som monoterapi, virker lovende.

I en fase IB-studie foreløpig effekt av vemurafenib med cobimetinib (GDC-0973), virker en svært selektiv hemmer av MEK1 oppmuntrende med en initial responsrate på 85 % og for tiden en fase III-studie av vemurafenib versus vemurafenib pluss cobimetinib hos BRAFV600 mutasjonspositive pasienter med avansert stadium melanom er i gang. Det forventes at kombinert BRAF- og MEK-hemming i nær fremtid vil være standardbehandling for pasienter med BRAFV600 mutert metastatisk melanom.

Diagnostisk CT kan ikke vurdere reduksjon i tumorstørrelse innen dager etter behandlingsstart og anatomisk størrelse gir ikke informasjon om utvikling av terapirespons eller resistens på molekylært nivå. Det er klart påvist at endringer i metabolismen skjer tidligere enn reduksjon av anatomisk størrelse etter oppstart av terapi. Molekylær avbildning med PET visualiserer metabolsk aktivitet i svulster og er en sensitiv metode for å oppdage endringer i cellemetabolismen, selv kort tid etter behandlingsstart. 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) brukes til å visualisere glukosemetabolisme, mens 18F-Fluoro-3'-deoxy-3'L-fluorothymidine (18F-FLT) brukes til å visualisere spredning. I prekliniske musemodeller ser 18F-FLT ut til å forutsi respons eller motstand mot terapi bedre enn 18F-FDG. Så langt har imidlertid bare 18F-FDG PET blitt brukt til å overvåke respons på vemurafenib hos noen BRAFV600-muterte metastatiske melanompasienter, som viser en rask nedgang av 18F-FDG innen 2 uker etter behandling. Prekliniske studier og observasjonen av at melanom er en svært proliferativ malignitet hos de fleste pasienter antyder at 18F-FLT kan være det radiofarmasøytiske førstevalget i denne settingen.

Ved å oppdage disse metabolske endringene, kan respondere skilles fra ikke-respondere i en tidligere fase sammenlignet med anatomisk avbildning med CT. På denne måten kan unødvendig kostbar behandling av kombinert BRAF/MEK-hemmerbehandling og dens bivirkninger forebygges hos pasienter som ikke vil ha nytte av denne behandlingen. Videre kan nivået av nedgang i metabolsk aktivitet i løpet av de to første ukene etter oppstart av behandling forutsi progresjonsfri overlevelse (PFS) som foreløpige resultater i litteraturen antyder.

Dette er en enkeltarms eksplorativ fase II klinisk studie med 90 personer med melanom i avansert stadium som har en BRAFV600-mutasjon. PET-avbildning og molekylær diagnostikk kombineres for å overvåke respons på behandling med vemurafenib pluss cobimetinib, undersøke utvikling av resistens og korrelere endringer i metabolsk/proliferativ aktivitet med utvidelse av målhemming.