Wemurafenib plus kobimetynib w czerniaku z przerzutami (REPOSIT)

Terapia celowana molekularnie inhibitorem BRAF, wemurafenibem, jest obecnie stosowana jako leczenie pierwszego rzutu u chorych na nieoperacyjnego stadium IIIc lub czerniaka z przerzutami z mutacją BRAFV600, która występuje u około 50% chorych na czerniaka. Pomimo poprawy przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) w porównaniu z dakabarzyną, nabyta oporność, która rozwija się u praktycznie wszystkich pacjentów leczonych wemurafenibem, stanowi poważny problem.

Połączenie inhibitora BRAF z inhibitorem MEK, który jest ukierunkowany na szlak MAPK dalej w dół, może jednak przezwyciężyć nabytą oporność na hamowanie BRAF, a ostatnie badania, w których zarówno inhibitory MEK, jak i inhibitory BRAF są łączone w monoterapii, wydają się obiecujące.

W badaniu fazy IB wstępna skuteczność wemurafenibu z kobimetynibem (GDC-0973), wysoce selektywny inhibitor MEK1, wydaje się zachęcająca z początkowym wskaźnikiem odpowiedzi na poziomie 85%, a obecnie badanie III fazy wemurafenibu w porównaniu z wemurafenibem i kobimetynibem u pacjentów z mutacją BRAFV600 z zaawansowanym czerniakiem jest w toku. Oczekuje się, że w niedalekiej przyszłości skojarzone hamowanie BRAF i MEK będzie standardem postępowania u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAFV600.

Diagnostyczna tomografia komputerowa nie jest w stanie ocenić zmniejszenia wielkości guza w ciągu kilku dni po rozpoczęciu terapii, a rozmiar anatomiczny nie dostarcza informacji o rozwoju odpowiedzi na leczenie lub oporności na poziomie molekularnym. Wyraźnie wykazano, że zmiany w metabolizmie występują wcześniej niż zmniejszenie rozmiaru anatomicznego po rozpoczęciu terapii. Obrazowanie molekularne za pomocą PET obrazuje aktywność metaboliczną guza i jest czułą metodą wykrywania zmian w metabolizmie komórkowym, nawet krótko po rozpoczęciu terapii. 18F-Fluorodeoksyglukoza (18F-FDG) służy do wizualizacji metabolizmu glukozy, podczas gdy 18F-Fluoro-3'-deoksy-3'L-fluorotymidyna (18F-FLT) jest używana do wizualizacji proliferacji. W przedklinicznych modelach myszy 18F-FLT wydaje się przewidywać odpowiedź lub oporność na terapię lepiej niż 18F-FDG. Jednak jak dotąd tylko 18F-FDG PET był używany do monitorowania odpowiedzi na wemurafenib u niektórych pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAFV600, wykazując szybki spadek 18F-FDG w ciągu 2 tygodni po leczeniu. Badania przedkliniczne i obserwacje, że czerniak jest nowotworem o wysokim stopniu proliferacji u większości pacjentów sugerują, że 18F-FLT może być radiofarmaceutykiem pierwszego wyboru w tej sytuacji.

Wykrywając te zmiany metaboliczne, osoby reagujące na leczenie można odróżnić od osób niereagujących na wcześniejszą fazę w porównaniu z obrazowaniem anatomicznym za pomocą tomografii komputerowej. W ten sposób można zapobiec niepotrzebnemu, kosztownemu leczeniu terapii skojarzonej BRAF/MEK-inhibitor i jej skutkom ubocznym u pacjentów, którzy nie odniosą korzyści z tej terapii. Ponadto poziom spadku aktywności metabolicznej w pierwszych dwóch tygodniach po rozpoczęciu terapii może przewidywać przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), jak sugerują wstępne wyniki z piśmiennictwa.

Jest to jednoramienne eksploracyjne badanie kliniczne fazy II z udziałem 90 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAFV600. Obrazowanie PET i diagnostyka molekularna są łączone w celu monitorowania odpowiedzi na leczenie wemurafenibem i kobimetynibem, badania rozwoju oporności i korelacji zmian aktywności metabolicznej/proliferacyjnej z zakresem docelowego hamowania.